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1、离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。研究方法：电压钳、膜片钳技术。第一节 离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。（二）钙通道：通过Ca+，外Ca+ 内流通道。分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca+ 内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。T型：开放时间短（传导系统 ，特别窦

2、房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。R型：存在神经细胞。（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca+ 激活细胞器上受体，促内钙释放。有二种途径：ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca+ 。ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官 。功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒

3、缩。（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca+，刺激胰岛素分泌（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透， K+外流。（1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。（2）对抗递质、激素引起的去极化。（3）促进Na +Ca+ +交换 ，排除Ca+ +，胞内Ca+ +。产生

4、舒张血管，降血压，对缺血心脏产生保护作用。第三节 钙通道阻滞药第四节 又称钙拮抗药，选择性阻滞钙通道，阻滞外钙内流降低胞浆内Ca+浓度，产生重要心血管作用。钙离子的生理意义心脏：心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca+。血管：动、静脉的收缩。平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。血小板：激活、集聚。神经细胞：释放递质。肥大细胞：脱颗粒，释 放组胺。肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。 一、 钙通道阻滞药分类二、 1987年WHO根据对钙通道的选择性分类（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.

5、 尔硫卓类：地尔硫卓 （选择作用于L型通道）（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 4二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明类：普尼拉明 6其他类：哌克西林按应用时间分为：一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。三代：氨氯地平、普尼地平等生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性作用于血管。二、钙通道阻滞药的药理作用与应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力，维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在 位心脏）（2）负性频率、负性传导作用：

6、阻滞Ca+内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性;传导性不应期，有利抗心律失常。 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。 2. 舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。 舒张动脉强，静脉弱。 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管） 改善心肌供血，治疗各型心绞痛。 舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等） 舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3抗动脉粥样硬化(1) Ca+内流减轻钙超载所致动脉壁损伤(2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性。(3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4) 增强LDL受体基

7、因转录和表达，胆固醇4. 对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统（1）红细胞：Ca+, 膜脆性, 易破坏而溶血（2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，胞浆Ca+，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚5. 对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量, 尚有排钠利尿作用 。三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝本地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力 - - -冠脉流量 + + +扩外周血管 + + +心率 0，+ - -心收缩力 0，+ 0，- 0，-房室结传导 0 - -房室结ERP 0 - - 【临床应用】1 高血压 ：各期高血压

8、，常用硝本地平，其他药也有效。 2 心绞痛 （1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数硝酸甘油用量运动耐量，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平（心率）。 室上性心动过速疗效好 房颤、房扑有效（少数转窦性心律）4脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。5其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。 【不良反应】（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦

9、性心动过缓、传导阻滞、严重心衰禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压 。四、常用药物硝本地平1. 扩血管强：扩外周血管治高血压、雷诺病。舒张冠脉变异、稳定型心绞痛。不稳定型和用阻断药。2. 抑制心脏弱：心率，无抗心律失常应用。3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗室上性心律失常。2. 舒张冠脉治疗各型心绞痛。舒张外周血管治疗高血压。氨氯地平: 属第二代而二氢吡啶类特点（1）口服吸收好，长效（t1/2 36h，1次/d），降压波动小。（2）明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心

10、绞痛、慢性心衰。尼莫地平：扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管，（强效）还保护脑细胞，治疗脑血管功能障碍。 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂,是最常用的一类降压药物,单独使用或与其他类型降压药物合用均有良好的降压效益。大量循证医学资料显示,阻滞L-型钙通道是钙拮抗剂治疗高血压有效、有益的取胜之道。一、钙拮抗剂阻滞L-型钙通道发挥血管扩张作用 根据化学结构及药理特性的不同,钙拮抗剂分为苯烷胺类、苯噻硫卓类和1,4-二氢吡啶类,代表性药物分别为维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平。这些钙拮抗剂的共同药理学作用机制是阻滞L-型钙通道,从而减少细胞外 Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度。细胞内Ca2+浓度是血管平滑肌

11、收缩强度的决定因素之一,因此,Ca2+浓度降低后血管平滑肌松弛。钙拮抗剂主要影响小动脉和前毛细血管括约肌,对静脉平滑肌影响很小,所以主要减轻心脏后负荷,对前负荷影响不明显。钙拮抗剂对处于收缩状态血管床的扩张作用强于对非收缩状态血管,因此对血压水平较高的患者有较强的降压疗效。 钙拮抗剂扩张冠状动脉,降低冠状动脉循环阻力,可用于治疗各种类型的心绞痛,尤其对冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛有显著疗效。不同种类的钙拮抗剂对各部位血管平滑肌的作用有明显差别,硝苯地平和非洛地平等对外周血管的作用最明显,尼莫地平和尼卡地平对脑血管作用最明显,对冠状动脉则以硝苯地平和地尔硫卓的作用最明显(表1)。表1 钙拮抗剂

12、对各类血管的选择性苯烷胺类苯噻硫卓类二氢吡啶类维拉帕米地尔硫卓硝苯地平尼莫地平外周血管+冠状动脉+脑血管+注:+ 轻度作用,+ 中等作用,+ 明显作用二、 L-型钙通道阻滞剂降压疗效显著 钙拮抗剂,特别是二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压的大规模随机临床试验众多,这些试验表明钙拮抗剂适用于任何年龄或种族的高血压患者,能显著减少主要心血管事件和降低死亡率。这些试验使用的全是L-型钙通道阻滞剂。 我国的上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)是全球第一项评价钙拮抗剂疗效的大规模临床试验,对1632例老年高血压患者进行为期30个月的治疗显示,与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要心血管事件发生率显著降低,卒中和

13、严重心律失常发生率降低59%。国际硝苯地平控释片高血压治疗研究(INSIGHT)是第一项直接比较钙拮抗剂与“金标准”降压药物利尿剂疗效的前瞻性大规模临床试验,6321例高血压患者被随机分入硝苯地平控释片组和氢氯噻嗪-阿米洛利组,平均随访3年的结果显示,两组患者的血压同等程度显著降低,两组的主要终点事件发生率和总死亡率相似,证实了降压治疗的效益主要来自于降低血压本身。此外,与利尿剂相比,硝苯地平控释片能更好地逆转颈动脉内膜-中层厚度的增加,延缓冠状动脉钙化的进程,保护肾功能和减少新发糖尿病。 在高血压患者中评价尼群地平、非洛地平或氨氯地平疗效的大规模临床试验(如Syst-Euro、Syst-Ch

14、ina、STOP-2、ALLHAT、VALUE和FEVER等),进一步证实了钙拮抗剂长期治疗能显著降低高血压患者心肌梗死、卒中、心血管病死亡率和总死亡率。 硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION)是在冠心病患者中评价钙拮抗剂安全性和有效性的第一项大规模随机临床试验,7665例慢性稳定性心绞痛患者接受平均4.9年的治疗,结果显示与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要安全性终点事件发生率相同(P=0.86),主要心血管病事件发生率降低6%(P=0.26),死亡、心血管事件或操作率降低11%(P=0.0012),新发心力衰竭率降低29%(P=0.015),卒中或短暂性脑缺血发作率降低28%(P

15、=0.0006),心绞痛住院率降低20%(P0.001)。在伴有高血压的患者亚组中,硝苯地平治疗使主要疗效终点事件发生率降低13%(P=0.015)。ACTION试验的结果为钙拮抗剂治疗高血压的循证医学证据链添加了重要的一环。这一证据链显示,通过阻滞L-型钙通道发挥治疗作用的长效二氢吡啶类钙拮抗剂,确实能够安全有效地用于各类高血压患者(包括合并冠心病的患者)。三、其他亚型钙通道阻滞剂的降压问题 钙通道为电压门控型通道,可分为L、N、P、Q、R和T六个亚型。L-型钙通道普遍存在于除血小板之外的各种细胞,严格意义上的钙通道阻滞剂即指L-型钙通道阻滞剂,特别是二氢吡啶类钙拮抗剂。其他几种亚型钙通道主

16、要分布于脑和神经细胞,T-型通道也分布于心脏起搏细胞和血管平滑肌细胞。随着电生理研究的深入,近年来陆续有几种T-型或N-型钙通道的阻滞剂问世。 有专家根据离体灌注肾试验中出、入球小动脉扩张的比率,把钙拮抗剂分成三组(Circ Res, 2007, 100:342-353):第1组为L-型钙通道阻滞剂,包括硝苯地平、氨氯地平、西尼地平和普拉地平,主要扩张入球小动脉;第2组为尼伐地平、马尼地平和贝尼地平,同时扩张出、入球小动脉,但扩张入球小动脉作用相对较强;第3组为T-型钙通道阻滞剂,包括依福地平、米贝拉地尔、阿雷地平和NiCl2,强力均等地扩张出球和入球小动脉。他们提出,T-型钙通道阻滞剂米贝拉

17、地尔和依福地平能同时扩张入球和出球小动脉,有肾脏保护作用,故治疗高血压的疗效将优于现有的L-型钙通道阻滞剂。这种说法有证据吗?让我们简单回顾一下米贝拉地尔的故事。 米贝拉地尔是被研究最多的一种T-型钙通道阻滞剂,它能阻滞L-型和T-型钙通道,但主要作用于T-型钙通道。动物试验显示,米贝拉地尔的降压和抗心绞痛作用强大,且无负性变力或正变时不良反应。小样本短期临床观察也提示米贝拉地尔耐受性良好,与大多数常用药物之间无不良相互作用。尽管缺乏大规模临床试验的资料,但是有关T-型钙通道阻滞剂优越性的炒作迷惑了许多专家,米贝拉地尔于1997年8月起在美国、中国等53个国家被批准用于治疗高血压。随后,因被发

18、现与其他许多药物有严重甚至致死的相互作用,米贝拉地尔被迫退出市场,从隆重推出到黯然下课历时不足1年。米贝拉地尔沉浮的教训值得记取,它不但表明药物在上市之后仍然需要继续监测,而且强调了在新药审批过程中,起决定作用的应该是随机临床试验的结果,而不是动物试验数据和假定的作用机制。不无讽刺的是,当年米贝拉地尔在绝大多数发达国家中轻易地通过了新药审批而上市,只因为资料不全在斯里兰卡药物管理局遭到了唯一拒绝。 米贝拉地尔的唯一一项大规模随机临床试验为心力衰竭死亡率评估研究(MACH-1),其假设是可扩张血管而无负性变力作用且不激活神经激素系统的米贝拉地尔能够降低心力衰竭患者的死亡率。试验入选2590例慢性

19、心力衰竭患者,随机分组接受米贝拉地尔或安慰剂治疗3年。结果显示,与安慰剂组相比,米贝拉地尔组患者的总死亡率增加14%(P=0.093)。显然,米贝拉地尔理论上的优势未能转化为临床效益。 除米贝拉地尔外的其他T-型钙通道阻滞剂如依福地平等虽已问世多年,但从来没有进行过任何稍具规模的随机临床试验。它们是典型的跟风药物(me-too drugs),只要能证明有降压作用,还有钙通道阻滞效应,就可以借助类效应概念而躺在传统L-型钙通道阻滞剂的树阴底下乘凉。笔者认为,类效应概念不应轻易用于临床实践,因为降压药物并不紧缺,而患者利益高于一切。一种新药只有在其能否减少主要心血管病事件被阐明后,才可用于治疗高血

20、压患者。 即便从纯学术的角度来看,T-型钙通道阻滞剂单独使用能否有效降压的问题并没有真正解决。例如,莫斯曼格(Moosmang)采用最新的基因敲除技术进行研究,发现所谓T-型钙通道阻滞剂米贝拉地尔的降压效应实际上是通过L-型钙通道CAV1.2来调节的。有人甚至怀疑T-型钙通道是否确实存在。例如瓦索尔(Vassort)等最近报道,随着研究技术的进步,心肌细胞中原被认为泾渭分明的T-型钙通道的Ca2+流(ICaT)和L-型钙通道的Ca2+流(ICaT)已经变得难以区分,ICaT是否确实存在可能需要重新论证(Cell Calcium, 2006, 40:205-220)。结束语 基础研究常常有新的发现。这些发现必须经过反复推敲,去伪存真,才能造福于人类。因此,临床治疗学不能盲目快速跟进,必须踏踏实实地走循证医学道路。T-型或其他亚型钙通道阻滞剂的研究还很肤浅,其中米贝拉地尔已告失败,其他几种药物没有进行过临床试验。现有的钙拮抗剂如硝苯地平控释片等都是L-型钙通道阻滞剂,它们通过大量的随机临床试验证实了自身的降压效果,又能显著减少心血管病事件,是治疗高血压的主打药物。