版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word版.docx

1、版药品GMP实验室控制系统GMP实施指南真正word版实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情

2、况和现行法规要求开展相关工作。表1-1指南逻辑关系图质量管理体系设施设备水系统空调系统物料质量控制其它口服固体对于系统指南和制剂指南共有的内容，系统指南强调系统的通用程序的建立、实施和管理过程；制剂指南则根据剂型特点给出针对性的描述。无菌制剂原料药其它水平有限，不足之处，恳请指正。2目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提

3、供必备的前提条件。有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符

4、合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。3范围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。产品质量是在科学合理的设计的基础上，通过对所需的物料和生产过程进行控制管理实现的。因此，药品质量管理体系应包括影响药品质量的所有因素，以及确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动。其关键因素之一-质量控制实验室管理亦应适用于产品生命周期过程中，产品质量形成全过程的各个环节。包括产品研发、产品/技术转移、商业生产、产品运输、在市考察甚至产品退市等。各阶段所设计的技

5、术活动包括：产品研发阶段：主要在原料药及制剂产品开发过程中，针对处方的选择，分析方法的确定以及稳定性研究过程。产品/技术转移：着重于产品转移过程中的工艺过程监控，方法转移等。一般涵盖新产品由开发转移至规模生产、不同的生产厂或实验室之间的转移。商业生产：重点指对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验及产品的稳定性考察，以及必要时的环境监测。产品贮存/运输过程：根据产品的特性及稳定性研究数据确定不同的条件。产品在市期：持续的稳定性研究监控在市产品的质量。产品的退市期：包含产品留样的考察及相关文件/样品的处理本指南所描述的质量控制管理应着重于药品生产企业的中间控制和质量控制

6、实验室，包括原料药和制剂生产；化学药和生物制剂生产等。4指南内容结构质量控制包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。其工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，围绕产品质量形成全过程的各个环节，对影响工作质量的人、机、料、法、环五大因素进行控制，并对质量活动的成果进行分阶段验证，以便及时发现问题，采取相应措施，防止不合格重复发生，尽可能地减少损失。因此，质量控制应贯彻预防为主与检验把关相结合的原则，必须对干什么?为何干?怎么干?谁来干?何时干等?做出规定，并对实际质量活动进行监控。而且，因为产品质量要求是随时间的进展而在不断变化，为了满足新的质量要求，就要注意质量控制的动态性，要随工

7、艺、技术、材料、设备的不断改进，研究新的控制方法。基于质量控制的上述工作内容，本指南就以下方面加以陈述和建议： 质量控制实验室总体描述 取样 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室分析仪器的确认 实验室分析仪器的校准与维护 分析方法的验证及确认 稳定性实验研究 超出质量标准或超出趋势的实验室调查 原始数据的管理 物料及产品的检验 微生物检验5.质量控制实验室总体描述5.1职责【背景介绍】质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，负责原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核工作。质量控制的职责也可涵盖产

8、品过程控制。质量控制实验室的具体工作包括但不限于以下内容： 确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。 根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。 组织取样、检验、记录、报告等工作。 对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。 保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。 根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。 确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。 参加与质

9、量有关的客户审计。 参加与质量有关的投诉调查。 根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。5.2布局5.2.1原则实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。5.2.2要求 质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。 实验室的设计必须与生产要求相适应。必须有足够的地方避免混淆和交叉污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。 必要时

10、应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素的干扰。 处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。 用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检查法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立设置的洁净区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区等。 实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿，取样器具，以及其它用于样品测试的物件。5.3人员5.3.1组织架构质量控制部负责人必须由具有相应的资格和经验的人员担任，可以根据生产规模设立一个或几个化验室，

11、例如微生物实验室、化学实验室、原辅料实验室、包材实验室等。5.3.2资质要求 负责质量检验的人员应受过适当教育，并经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。 质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。5.3.3培训 应有经质量管理负责人审核或批准的有关培训的SOP、方案或计划，培训记录应保存。 应当由有资格的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培训效果进行评估。 进入洁净区域的人员需按规定进行相关培训。 培训的分类： 新化验员的培训：分配到实验室的新员工（包括转岗人员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作。岗前培训的内容至少涵盖以

12、下内容：部门统一的GMP管理培训；指定岗位的岗位职责；指定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习等。 在岗化验员的再培训：应定期组织化验员进行GMP、其他法规要求，以及专业技术知识、标准操作规程等的培训；应组织化验员对新发布的标准操作规程的学习；质量控制部负责人可以根据工作需要安排化验员参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训；如有必要，质量控制部负责人或其授权的人员可定期组织进行化验员知识及技能的考核。5.4文件系统5.4.1分类质量控制实验室的文件应符合GMP第八章文件管理的原则。大体可分为以下几类文件： 质量标准及分析方法。 取样操作规程和记录。 实验室样品的管理规程。

13、检验记录、原始数据、超标结果的处理。 检验报告或证书。 环境监测操作规程和记录。 生产用水的监测操作规程和记录。 检验方法验证方案及报告。 实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录。 实验室分析仪器的确认方案及报告。 实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。 标准品的管理规程及标定、使用记录等。 菌毒种的管理规程及记录。 实验室剧毒物品易制毒的管理规程及记录。5.4.2要求质量控制部实验室的所有文件应受控管理，包括起草、修订、发放、存档、销毁等。下面对5.4.1中的内容逐项描述： 质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/申报标准，可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。

14、应该有关于原辅料、包装材料、生产中间过程、中间体及成品的取样规程，应包括经授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标示，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。应做好取样记录，内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。 应该有样品的管理规程，包括样品的接收、传递、储存和销毁过程。 检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录，检验的内容必须和质量标准/分析方法一致，检验记录应涵盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。 全部的原始数据和计算必须受控管理，不得随意转抄，更不能擅自将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核，负责对原始记录的

15、准确性、完整性和与规定标准的符合性进行复核。如因意外情况将某页原始记录污染或损坏，需要更换和转抄原始数据时，必须经主管人员认可后到记录管理员处领取新的空白记录（新的记录编号要与原来的加以区分）进行更换。所有转抄数据必须有另外一人进行复核，转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保存在该转抄记录的后面，作为本批记录的一部分，不得丢弃或销毁。 如果以纸质记录为存档文件，原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来，签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据（如；水分滴定结果、温湿度记录等），化验员应在最终结果后签字确认。易褪色打印数据，如热敏打印数据，应及时复印，并将原件和复印件一并保存。 如使用

16、电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，应建立系统受权管理，任何更改情况均应有记录便于追踪；应使用密码或其它方式限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 与批记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件不得销毁。 实验室偏差和超标结果应如实记录，并进行相应的调查。详细要求可见第14章超出标准的实验结果。 检验报告或证

17、书 根据需要对每一批所检验产品出具检验报告单。 检验报告单应当提供所检验产品的名称、批号，必要时包括其规格和报告日期。有有效期的产品，可以在标签或分析报告单上提供失效期。有复验期的产品，可以在标签或分析报告单上提供复验期。 检验报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的结果。 检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求，检验报告还应注明原制造商的名称、地址和电话。 如果由重新包装者/重新加工者、代理人、中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原制造商的报告单的复印件。 有

18、洁净厂房或（和）实验室的工厂应该有环境监控的规程，包括取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理等内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果等内容，并应定期做趋势分析。 工厂的生产用水应在制定规程的基础上定期监测，包括生产用水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接收标准及异常结果的调查及处理等内容。生产用水的检验记录至少包括取样日期、取样点、检验日期、检验项目等内容，每次检验都应有检验报告单。应定期对其关键项目进行趋势分析。 分析方法验证方案和报告应该包括验证目的、适用范围、职责、验证项目及标准、方法描述、验证结论等。具体要求参见第？章分

19、析方法验证 应该有实验室仪器的使用、校准及维护的规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等；校准规程应包括校准周期、校准内容、校准项目及标准，还应规定校准失败后应采取的措施等等；仪器的维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应如实记录。 实验室仪器的验证包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）等内容。具体要求参见第10章实验室分析仪器的验证。所有验证文件应长期保存。 实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 实验室应有标准品的管理规程，包括法定标准品和工作

20、标准品的管理。来源于CP、EP或USP/NF的标准品不需要进一步标定，对使用前有预处理要求的标准品（如：干燥处理），应按照标签或证书的要求进行。非官方来源的标准品应当通过合理的工作获得最高的纯度，应当全面测定确保其鉴别、效力、质量、纯度、和效价。标准品的管理应涵盖标准品的使用、内部标准品的标定、标准品的保存等内容。工作标准品应该用法定标准品进行标定，并做好记录。所有相关标准品都应建立使用记录。 实验室如果使用菌毒种，应该有相应的规程规定菌毒种的领用、登记、储存、使用及销毁等，并应有详细的记录。 实验室用到的易制毒品/剧毒物品如砷化物、可溶性钡盐等应有相应的管理规程，必须严格按照易制毒品/剧毒物

21、品的管理规定执行，并建立试剂配制记录、使用记录和销毁记录等6取样本章中涉及以下问题： 什么地方需要取什么样品？ 对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求？ 取样的流程，以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面？ 取样文件有哪些要求？【法规要求】2010版GMP正文：第二百二十九条取样应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：（1）取样方法；（2）所用器具；（3）样品量；（4）分

22、样的方法；（5）存放样品容器的类型和状态；（6）样品容器的标识；（7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；（8）贮存条件；（9）取样器具的清洁方法和贮存要求。3.取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束）。5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。第二百三十二条留样1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的

23、物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。2.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3.留样应能代表被取样批次的物料或产品。4.成品的留样（1）每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。（2）留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。（3）每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。（4）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。（5）留样观察应有记

24、录。（6）留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。（7）如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。5.物料的留样（1）制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。（2）物料的留样量应至少满足鉴别要求。（3）除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时

25、还应适当的包装密封。【背景介绍】6.1定义为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环结，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。6.2应用范围药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查，但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样不会在此论述，因为制程验证和清洁验证的取样很难一概而论，应根据相

26、应的验证草案进行取样，而环境监测的取样则将在微生物章节进行论述。取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制： 原材料（包括辅料、活性成分和包装材料） 中间产品 中间过程控制的取样 成品（包括留样的取样）【技术要求】6.3要求6.3.1人员选择取样人员时应该考虑以下几方面： 良好的视力和对颜色分辨、识别的能力 能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估（例如检查要取样物料的包装状况） 有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作 取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程，他们必须掌握取样技术和取样工具的使用，必须意

27、识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相应的安全防范措施，同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训。取样人员的培训应该涵盖以下方面： 取样方案的制定（取样指南） 取样程序，包括样品的采集方案 取样技能以及取样器具的使用（取样工具和样品容器） 取样时应采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护） 样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则） 对异常现象的记录（例如包装被污染或破损） 取样器具和取样间的清洁6.3.2取样器具应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样器具应该具有光滑表面，易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁，必须在清洁、干燥的状态下保存，再次使用前应进行消毒，用于微生

28、物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。破损的取样器具必须有明确标识并立即停止使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签和密封条等，生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取样器具。6.3.3样品容器取样用样品容器一般需满足以下要求： 易于装入样品 易于倒出样品 容器表面不吸附样品 易于密封和存储 重量轻、便于携带 如需要应该能够避光6.3.4取样间取样间不能使用易产生颗粒物的材质，应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面（天花板、墙面和地板）应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特殊房间或特别设计的房间（包括生产区间里的取样间），取样间的洁净级别应等同生产区

29、域，如需要应该有防爆功能，取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施（例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元）。只有经过授权的人才有权限进入取样间，同时必须准备相应的规程以规定取样间的清洁程序和清洁频次，以及取样间环境的监测。【实施指导】6.4流程实施6.4.1取样方案取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量（一个或多个样品）而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品，例如从n+1个包装中取样混合进行微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品，例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验；还应该包括留样的取样。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分

30、（随机样品）。一般来说，取样方案应该清晰定义以下内容： 取样的方法 取样的器具 样品量（一般为2-3倍的全检量）以及需要取的样品数量 是否有特殊取样要求，例如分包样品 样品容器 取样完成后被取样包装上的标签 避免交叉污染应该采取的措施，特别是对无菌产品 对人体毒害的防护措施 样品的贮存条件 清洁程序以及取样设备的储存方式需要取的样品数量应该根据相关标准，例如国标GB/T2828和ISO2858等，基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。6.4.2取样取样方法必须明确说明，其中信息应该包含样品数量（一个或多个）及每个样品的

31、取样量、样品取样位置（例如底部、下面、里面、外面、上面、中间或者是周边）。如果要取多个样品，应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关健控制点和取样检测频率。6.4.3标识取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息： 样品名称 样品批号 取样日期 样品来源（应具体到包装容器号） 样品储存条件 如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间 取样人取完样之后，被取样的包装容器应该贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。6.4.4取样记录取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、