抗生素相关肾损害--8-17.pptx

1、抗生素相关抗生素相关肾损害害 山 西 省 人 民 医 院山 西 省 人 民 医 院山 西 省 肾 脏 病 研 究 所山 西 省 肾 脏 病 研 究 所李荣山主要内容主要内容山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物在肾脏的代谢与排泄药物在肾脏的代谢与排泄抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所一一.概概 述述二二.药物药物在肾脏的在肾脏的清除清除 肾 小 球 滤 过肾 小 球 滤 过 肾 小 管 分 泌肾 小 管 分 泌 肾 小 管 重 吸 收肾 小 管 重 吸 收三三.肾脏肾脏的药物的药物代谢代谢药物在肾脏

2、的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所概概 述述肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。要的作用。药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。能异常，也可能导致肾损害。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所通常药物以通常药物以原形原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢转经肾脏直接排出体外，也可

3、经代谢转化后以化后以代谢产物代谢产物的形式排泄。的形式排泄。肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。影响。由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏含有多种肝脏富含的药物

4、代谢酶，包括细胞色肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素素P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。药物能够在肾脏中代谢与清除。药物在肾脏的代谢及排泄药物在肾脏的代谢及排泄山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物在肾脏的清除药物在肾脏的清除肾 小 球 滤 过肾 小 球 滤 过肾 小 管 分 泌肾 小 管 分 泌肾 小 管 重 吸 收肾 小 管 重 吸 收山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物与肾小球滤过药物与肾小球滤过肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性

5、通透作用。肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的通透性与物质的分子形状分子形状、大小大小、电荷性质电荷性质等密切相等密切相关。关。目前临床应用的大多数药物均属于目前临床应用的大多数药物均属于小分子物质小分子物质，随血，随血流可流可自由自由通过肾小球滤过膜。通过肾小球滤过膜。由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于药物的滤过从依赖于血药浓度血药浓度、药物与蛋白质的结合药物与蛋白质的结合率率以及以及肾小球滤过率肾小球滤过率等多个因素。等多个因素。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病

6、研究所滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。浓度越高，滤过的药量也越大。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。肾小球肾小球滤过率降低滤过率降低或或血浆蛋白结合率增加血浆蛋白结合率增加。均可使滤过的药。均可使滤过的药量减少。量减少。若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。率，促进药物的排泄。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所 药物与肾小管分泌药物与肾小管分泌药物自血流进人

7、肾小管管腔是载体参与的药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的主动转运主动转运过过程，因此有程，因此有饱和饱和现象。现象。如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。使其血药浓度提高，治疗效果加强。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山

8、西省肾脏病研究所目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：有机酸类有机酸类：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。有机碱类有机碱类：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。抗心律失常药普鲁卡因胺等。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为可分为有机阴离子有机阴离

9、子和和阳离子转运系统阳离子转运系统。某些肽类药物如：某些肽类药物如：-内酰胺抗生素的体内过程要经内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。转运系统均参与调节此类药物的分泌。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾小管尿液中药物以肾小管尿液中药物以解离型解离型与与非解离型非解离型两种形式存两种形式存在。在。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸

10、收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所体液环境的体液环境的pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。解离度。酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。解离度大。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、

11、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物除受体液环境药物除受体液环境pH值的影响，也能改变尿液酸碱值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。可使尿液酸化。因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液因此，在处

12、理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。可以加速某些药物的排泄。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所药物与肾小管重吸收药物与肾小管重吸收通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。争性、饱和性和立体选择性。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所被动重吸收是由于肾小管细胞膜两

13、侧的浓度差使溶质被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。而进行扩散。药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。肾小管该吸收降低而排泄。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏的药物代谢肾脏的药物代谢肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。药物体内代谢可分为药物体

14、内代谢可分为相和相和相反应，相反应，I相反应主要包括相反应主要包括氧化、还原、水解。氧化、还原、水解。相反应则以葡萄糖醛酸化、硫相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。参与参与I相反应的酶系主要是细胞色素相反应的酶系主要是细胞色素P450，通过在底物，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性水溶性，有利于有利于排排泄或进行泄或进行相结合反应。相结合反应。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，在多数情况下，如果药物在尿中

15、代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。位在肾脏。药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。有可能增加自尿中的排泄。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏疾病对药物代谢动力学的影响肾脏疾病对药物代谢动力学的影响药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度物浓度(受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响)和肾小球滤过率。和肾小球滤过率。通过竞

16、争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。药物在肾脏的代谢发生改变。药物在肾脏的代谢发生改变。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物影响药物吸收吸收、分布分布、代谢代谢和和排泄排泄等体内过程，导等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，致某些药物的药理作用发生改变，影响疗效影响疗效或出现或出现毒性反应毒性反应。山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所1 1抗生素肾损害概念及抗生素肾损害概念及类型类型2 2抗生素抗生素肾损害的发病情况肾损害的发病情况3 3致病机制易感因素致病机制易感因素4 4临床表现及病理临床表现及病理特征特征抗生素相关肾损害抗生素相关肾损害山西省人民医院山西省人民医院 山西省肾脏病研究所山西省肾脏病研究所抗生素抗生素抗生素肾损害抗生素肾损害一把双刃剑一把双刃剑一个易被忽视的问题一个易被忽视的问题山西省人民医院山西