慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择.pptx

1、慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择安徽医科大学第一附属医院曾庆曙2015年9月安庆CMLCML预后的相关因素预后的相关因素疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标一代一代TKITKI伊马替尼的优缺点伊马替尼的优缺点二代二代TKI的优势的优势CML一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择CML二线治疗二线治疗TKI的选择的选择l Sokal Sokal评分评分l分期与预后分期与预后l早慢性期、晚慢性期早慢性期、晚慢性期l初诊病人突变分析初诊病人突变分析lPHPH染色体以外的附加克隆异常染色体以外的附加克隆异常CML的预后相关因素n通过Sokal预后积分公式评估：

2、Sokal积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数Sokal积分分临床意床意义低危低危1.2更高的突变频率更高的突变频率更快的增殖速度更快的增殖速度 更重的疾病负荷更重的疾病负荷BCR-ABLBCR-ABL突变率（突变率（%）加速期加速期世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）标准）标准 外周血外周血WBCsWBCs和和/或骨髓细胞中或骨髓细胞中原始细胞占原始细胞占1019%1

3、019%外周血中嗜碱性粒细胞外周血中嗜碱性粒细胞 20%20%与治疗不相关的持续血小板减与治疗不相关的持续血小板减少（少（100101000101000109 9/L/L）进行性脾增大，与治疗不相关进行性脾增大，与治疗不相关的的WBCWBC计数增高计数增高 克隆演变克隆演变急变期急变期世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）标准）标准 外周血外周血WBCsWBCs和和/或骨髓细胞中或骨髓细胞中原始细胞占原始细胞占 20%20%髓外原始细胞增殖髓外原始细胞增殖 骨髓活检显示原始细胞集聚骨髓活检显示原始细胞集聚SwerdlowSH,etal.IARCPress:Lyon2008.Soverini

4、S,etal.ClinCancerRes.2006;12:7374-7379.27%27%52%52%75%75%83%83%进展期进展期CMLCML的疾病特征的疾病特征5CMLCML预后的相关因素预后的相关因素疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标一代一代TKITKI伊马替尼的优缺点伊马替尼的优缺点二代二代TKI的优势的优势CML一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择CML二线治疗二线治疗TKI的选择的选择无进展生存率无进展生存率总生存率总生存率3个月时BCR-ABL转录水平10%10%P10%10%P伊马替尼-ENESTnd,4年197%84%0.00019

5、9%85%0.0001-DASISION2,3年96%75%0.000196%88%0.036-GERMANCMLSTUDYIV,5年394%87%0.03796%87%0.012-HAMMERSMITH,8年493%57%0.001 93%57%10%或或10%或或PCyR12 个月个月CCyRPCyR 10%-无任何无任何CyR (Ph+95%)6 个月个月至少获得至少获得MCyR（Ph+90%）未获得任何未获得任何CyR（Ph+90%）-至少达到至少达到PCyR (Ph+35%)-BCR-ABLIS 10%-达到达到minorCyR但未达但未达到到PCyR(Ph+36%-65%)-BCR

6、-ABLIS 10%-未达到未达到minorCyR (Ph+65%)12个月个月至少获得至少获得PCyR（Ph+35%）未获得未获得PCyR（Ph+35%）-达到达到CCyR（Ph+0%）-BCR-ABLIS 1%-BCR-ABLIS 1%-未达到未达到CCyR (Ph+0)18 个月个月至少获得至少获得CCyR（Ph+0%）未获得未获得CCyR（Ph+0%）-获得获得MMR-未获得未获得 MMR-未达到未达到 CCyR (Ph+0)任何时间任何时间随访随访-血液学复发血液学复发-丧失丧失CyR-发生突变发生突变-出现出现Ph染色体基染色体基础上其他克隆性础上其他克隆性染色体异常染色体异常-稳

7、定或达到稳定或达到MMR-丧失丧失MMR-无伊马替尼耐药性无伊马替尼耐药性BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-丧失丧失CHR-丧失丧失CCyR-出现伊马替尼或其他出现伊马替尼或其他 TKI耐药性突变耐药性突变-出现出现Ph染色体基础上染色体基础上其其 他克隆性染色体异他克隆性染色体异常常TKI/TKI/伊马替尼用于伊马替尼用于CMLCML慢性期一线治疗疗效评估慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应最佳反应”指标指标20132013中国指南中国指南1 1ELN 2013ELN 20132 2NCCN2014NCCN20143 3ESMO 2012ESMO 20124 43个月-达到CHR基础上-至少达

8、到MinorCyR(Ph+65%)-BCR-ABLIS10%BCR-ABLIS10%和/或Ph+35%-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABL10%-Ph+95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABLIS10%BCR-ABL1%和/或Ph+0-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABL10%-Ph+35%-或-BCR-ABL10%12个月-达到CCyR-BCR-ABLIS1%BCR-ABL0.1%（MMR）-达到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL1%18个月-获得MMR(BCR-ABLIS0.1%

9、)BCR-ABL0.1%-达到CCyR（Ph+0%）任何时间-稳定或达到MMR1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.Baccarani M,et al.Blood.2013 June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-501569 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014）4.Baccarani M,et al.Ann Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vi

10、i72-7.4 四大指南一致推荐最早在四大指南一致推荐最早在3 3个月时个月时根据根据BCR-ABL10%BCR-ABL10%确定最佳疗效确定最佳疗效TKI/TKI/伊马替尼用于伊马替尼用于CMLCML慢性期一线治疗疗效评估慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应最佳反应”指标指标20132013中国指南中国指南1 1ELN 2013ELN 20132 2NCCN2014NCCN20143 3ESMO 2012ESMO 20124 43个月-达到CHR基础上-至少达到MinorCyR(Ph+65%)-BCR-ABLIS10%BCR-ABLIS10%和/或Ph+35%-至少达到PCyR(Ph+35%)-

11、BCR-ABL/ABL10%-Ph+95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABLIS10%BCR-ABL1%to10%10%CensoredObservationsPtsEvtCen1456139892872451910090807060504030201000123456PatientsAlive,%TimeSinceRandomization,CalendarYears10090807060504030201000123456TimeSinceRandomization,CalendarYearsOSby5YearsaP 1%to10%10%

12、CensoredObservationsPtsEvtCen432411331132881672Cen,censored;EMR,earlymolecularresponse;Evt,events;Pts,patients.aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.丧失早期分子学反应丧失早期分子学反应 (BCR-ABL 10%(BCR-ABL 10%，3 3个月时个月时)患者，患者，5 5年年OSOS明显更差明显更差与伊马替尼相比，尼洛替尼与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID 300 mg BID组患者早

13、期分子学反应失败率更低组患者早期分子学反应失败率更低79.5%95.7%97.6%81.9%PatientsAlive,%EMR Failure:9%of ptsEMR Failure:33%of pts16Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.基于3个月时不同BCR-ABL水平患者获得MR4.5的比例58%28%4%P=.0001P=.013570%52%8%P=.0046P=.0001MR4.5by4YearsaMR4.5by5YearsaBCR-ABLLevel1%1%to10%10%Pts144892410090807060504030201000

14、123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsMR4.5by4YearsaMR4.5by5Yearsa65%24%5%P 1%to10%10%Pts431338810090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsaCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.BCR-ABLIS 1%:16%of

15、ptsBCR-ABLIS 1%:56%of ptsNilotinib 300 mg BIDImatinib 400 mg QD3个月时BCR-ABL1%的患者在治疗第5年获得MR4.5几率明显更高与伊马替尼相比，尼洛替尼300mgBID组患者更易获得MR4.517Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.ENESTndENESTnd：3 3个月个月BCR-ABLBCR-ABL水平水平 *CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCRassessmentsat3months.BCR-ABL 10%Patie

16、nts,%BCR-ABL Level at 3 Monthsn 176 234 88 24BCR-ABL 10%91679331-10%Nilotinib 300 mg BID(n=258)Imatinib(n=264)1-10%1%18Saglio G,et al.Blood.2013:abstract 92.1%Adelaide：根据三个月：根据三个月BCR-ABL值获得稳值获得稳定的定的 UMRD4.5 开始伊马替尼治疗后的时间（年）开始伊马替尼治疗后的时间（年）累积发生率累积发生率%P0.001P0.1-1.0%IS,n=1471-10%IS,n=14410%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,et al.Blood,2012;120:165oral.ENESTndENESTnd不同不同SokalSokal评分患者评分患者3 3个月个月BCR-ABLBCR-ABL 10%10%的比例的比例n=102 97 92 91 70 70 ENESTnd 4-year:Landmark AnalysisHughesTP,etal