新药的非临床药效学研究与评价.ppt

1、沈沈阳阳 20112011年年4 4月月国国家食品家食品药品品监督管理局督管理局 药品品审评中心中心 孙孙 涛涛新药的非临床药效学研究与评价新药的非临床药效学研究与评价 本报告所涉及观点仅代表讲者个人，本报告所涉及观点仅代表讲者个人，不代表不代表SFDASFDA或或CDECDE。申申 明明 一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究三、抗银屑病药物的药效学研究三、抗银屑病药物的药效学研究四、抗肿瘤药物的药效学研究四、抗肿瘤药物的药效学研究五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究六、抗高血压药物的药效学研究

2、六、抗高血压药物的药效学研究七、几种特殊情况下的药效学研究七、几种特殊情况下的药效学研究八、结语八、结语主要内容主要内容新药非临床药效学研究新药非临床药效学研究主要药效学试验：主要药效学试验：研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。非临床评价的主要内容之一。目的：目的：确定受试药物有无疗效确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点阐明受试药物的作用特点 揭示可能的作用机制揭示可能的作用机制一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述支持拟定适应症支持拟定适应症发现可能对疾病有效的药物。发现可能对疾病有效的药物。研究方式：研

3、究方式：体外试验（分子、细胞、病原体体外试验（分子、细胞、病原体）体内试验（相关动物疾病模型）体内试验（相关动物疾病模型）主要研究内容：主要研究内容：在不同系统在不同系统/模型上的有效性模型上的有效性有效剂量范围有效剂量范围最佳给药周期最佳给药周期起效时间和疗效维持时间起效时间和疗效维持时间与阳性药物比较的作用特点与阳性药物比较的作用特点作用机制探索作用机制探索一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述实验模型（体外、体内）：实验模型（体外、体内）：药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。与人类疾病的治疗作用有相关性。

4、一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述药效学模型需符合以下基本要求：药效学模型需符合以下基本要求：模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。受试物在模型中表现出的药效作用能与其临受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。床的治疗作用相关联。模型应该有选择性，即受试物在模型中的治模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。性数据可以反映其对病人的治疗作用。实验模型：实验模型：体外试验：体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直考察药

5、物对细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。接作用，为体内试验方案的设计提供依据。如：细胞集落形成试验如：细胞集落形成试验 动脉条试验动脉条试验 体外抗菌试验体外抗菌试验 一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）模型选择模型选择考虑与临床的相关性：考虑与临床的相关性：敏感动物敏感动物 发病机制发病机制 致伤因素致伤因素 损伤程度损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述实验模型：实验模型：体内试验（整体动

6、物模型）体内试验（整体动物模型）剂量设置：剂量设置：可参考：体外试验结果可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果急性毒性试验结果 预试验结果预试验结果剂量设置合理与否的标准：剂量设置合理与否的标准：能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳有效剂量和量效关系。有效剂量和量效关系。开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）考察指标：考察指标：主要药效学指标主要

7、药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有效量效量次要药效学指标次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标说明作用特点的指标说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、：抗糖尿病药物的血脂水平、抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标提示作用机制的指标提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化：抗肝纤维化药物的血清转化生长因子生长因子-水平、药物靶分子表达水平或功能状态水平、药物靶分子表达水平或功能状态一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验

8、（整体动物模型）对照组的设置：对照组的设置：阳性药物对照：已上市阳性药物对照：已上市/公认最有效公认最有效/机制相同或相似机制相同或相似溶媒对照溶媒对照模型对照模型对照正常动物对照正常动物对照一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述体外研究、体内研究、机制研究的关系：体外研究、体内研究、机制研究的关系：试验设计上试验设计上相互提示相互提示 试验结果上试验结果上相互印证相互印证根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。如：抗如：抗HIV药物药物

9、 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 抗银屑病药物抗银屑病药物一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与药代动力学研究药效学研究与药代动力学研究了解药物体内浓度变化与药效的关系（了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD）了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物）了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物）了解药物分布与药效的关系（适应症）了解药物分布与药效的关系（适应症）了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球）了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球）了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）了解不同给药途径与药

10、效的关系（给药途径选择）一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与毒理研究药效学研究与毒理研究试验设计上互相参考试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标动物种属、剂量、观察指标提供治疗窗或安全范围提供治疗窗或安全范围评价新药在同类药中的地位评价新药在同类药中的地位预测临床价值及开发前景预测临床价值及开发前景一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与临床研究药效学研究与临床研究预测临床治疗价值和开发前景预测临床治疗价值和开发前景提示临床试验拟定适

11、应症范围提示临床试验拟定适应症范围提示可能的患者人群提示可能的患者人群估算临床试验剂量估算临床试验剂量预计临床试验给药时间预计临床试验给药时间/间隔间隔一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述 （一）抗菌药物（一）抗菌药物1 1、作用机制：、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容针对作用机制设计研究项目和内容抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂）抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂）抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素素抑制蛋白质合成：氯霉素、林可

12、霉素、大环内酯类、抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、链霉素链霉素抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究（一）抗菌药物（一）抗菌药物2 2、体外试验、体外试验2.1 2.1 体外抑菌试验体外抑菌试验抗菌谱和抗菌活性测定抗菌谱和抗菌活性测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法菌株：国内近期菌株：国内近期(2年年)临床分离致病菌、标准质控菌临床分离致病菌、标准质控菌评价指标：最低抑菌浓度评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生

13、长的最低浓度：抑制细菌生长的最低浓度 MIC50、MIC90、MIC范围范围对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究例：例：XXXX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性菌种（菌株数）菌种（菌株数）抗菌抗菌药物物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范范围甲氧西林敏感金甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌黄色葡萄球菌（45）XX培南培南0.0620.1250.062-0.5美美罗培南培南0.1250.1250.062-1亚胺培南胺培南0.0160.0310.01

14、6-0.125厄他培南厄他培南0.1250.250.125-2头孢他他啶4164-16头孢吡吡肟221-4头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦221-8哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦110.25-2左氧氟沙星左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星阿米卡星120.5-4阿奇霉素阿奇霉素642560.25-256抗菌活性判断标准：抗菌活性判断标准：按美国临床与实验室标准研究所按美国临床与实验室标准研究所（CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute）推荐标准推荐标准判断敏感与耐药判断敏感与耐药CLSI未推荐的，可参考同类药物标准未推荐的，可参考同类药物标准

15、创新药应进行敏感与耐药折点的研究创新药应进行敏感与耐药折点的研究二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究细菌菌抗菌抗菌药物物判断判断标准（准（mg/L)SRMRSA万古霉素万古霉素216替考拉宁替考拉宁832利奈利奈唑胺胺48苯苯唑西林西林24阿莫西林阿莫西林/克拉克拉维酸酸4/28/4头孢曲松曲松864莫西沙星莫西沙星0.52例：例：例：例：耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（CLSI2010CLSI2010CLSI2010CLSI2010）（一）抗菌药物（一）抗菌药物2.2 2.

16、2 体外杀菌试验：体外杀菌试验：最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration):杀灭接种菌量的杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。或以上所需的最低药物浓度。时间时间-杀菌曲线（杀菌曲线（KCs,killing curces):评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究美罗培南对标准金黄色葡萄球菌美罗培南对标准金黄色葡萄球菌ATCC29213的杀菌曲线的杀菌曲线 例：例：例：例：（一）抗菌药物（一）抗菌药物2.3 2.3 抗菌活性的影响因素：抗菌活性的影响因素：pH值的影响：值的影响：其他条件不变，改变培养基其他条件不变，改变培养基pH，测定，测定MIC接种菌量的影响：接种菌量的影响：其他条件不变，改变接种菌量，测定其他条件不变，改变接种菌量，测定MIC血清蛋白含量的影响：血清蛋白含量的影响：测定培养基中含有不同浓度血清时的测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究（一