抗真菌药物合理应用.ppt

1、 抗真菌药的临床应用抗真菌药的临床应用抗真菌药的临床应用抗真菌药的临床应用药剂科药剂科 周广洁周广洁2013.102013.10概概 述述广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物 菌群失调菌群失调艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不断出现，愈来愈艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不断出现，愈来愈多的真菌被发现可以危害人类。多的真菌被发现可以危害人类。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%20%40%40%，而，而AIDSAIDS患者发生真菌感染的可能性高达患者发生真菌感染的可能性高达90%90%*。念珠菌血流感染（

2、念珠菌血流感染（BSIBSI）占医院获得）占医院获得BSIBSI的第四位的第四位*。*中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南，中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南，2007.2007.中华医学会，念珠菌诊断与治疗专家共识，中华医学会，念珠菌诊断与治疗专家共识，2011.2011.v真菌及真菌感染概述真菌及真菌感染概述-真菌结构及分类真菌结构及分类-真菌感染高危因素真菌感染高危因素-院内常见真菌感染特点院内常见真菌感染特点v抗真菌药介绍抗真菌药介绍-分类分类-作用机制作用机制-抗菌谱抗菌谱-药代动力学比较药代动力学比较-对器官功能影响对器官功能影响-

3、其他注意事项其他注意事项目目 录录 真菌结构真菌结构真核细胞型微生物：真核细胞型微生物：细胞核分化程度高；细胞核分化程度高；细胞器完整。细胞器完整。真菌的分类真菌的分类真性致病菌真性致病菌-组织包浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、组织包浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌足分支菌、孢子丝菌条件致病菌条件致病菌-念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉、放线菌属、奴卡菌属念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉、放线菌属、奴卡菌属酵母型酵母型-隐球菌属隐球菌属类酵母菌型类酵母菌型-念珠菌属念珠菌属霉菌霉菌-曲霉、毛霉曲霉、毛霉双相样菌双相样菌-组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌组织胞浆菌、芽生菌、球孢

4、子菌致病性致病性生长生长形态形态深部真菌感染深部真菌感染-真菌侵入内脏、血液、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构真菌侵入内脏、血液、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构浅部真菌感染浅部真菌感染-仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板类真菌类真菌-肺孢子菌肺孢子菌、奴卡菌、放线菌、奴卡菌、放线菌充分评估病人高危因素充分评估病人高危因素免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素屏障功能破坏屏障功能破坏屏障功能破坏屏障功能破坏恶性肿瘤所致的免疫缺陷；恶性肿瘤所致的免疫缺陷；中性粒细胞减少、缺乏或功能异常：中性粒细胞减少、缺乏或功能异常：若中性粒细胞减少至若中性粒细胞减少至100/mm3持续持续

5、3周发生率为周发生率为100%*；免疫抑制状态：免疫抑制剂、糖皮质激素等；免疫抑制状态：免疫抑制剂、糖皮质激素等；免疫功能低下：免疫功能低下：糖尿病糖尿病、新生儿、低体重儿、血液透析、肝肾、新生儿、低体重儿、血液透析、肝肾功能不全、功能不全、高龄患者高龄患者皮肤屏障破坏：中心静脉导管、活检、气管切开、创伤、烧伤、皮肤屏障破坏：中心静脉导管、活检、气管切开、创伤、烧伤、腹部手术等；腹部手术等；胃肠道屏障破坏：牙周病、粘膜炎、肛周病变；胃肠道屏障破坏：牙周病、粘膜炎、肛周病变；呼吸道屏障破坏：鼻窦炎、肺脏纤毛和粘液产生改变；呼吸道屏障破坏：鼻窦炎、肺脏纤毛和粘液产生改变；泌尿生殖道屏障破坏：导尿管

6、泌尿生殖道屏障破坏：导尿管肠道菌群失调，念珠菌繁殖，宿主粒细胞吞噬功能下降：肠道菌群失调，念珠菌繁殖，宿主粒细胞吞噬功能下降：98%-100%真菌血症与大量使用广谱抗生素有关真菌血症与大量使用广谱抗生素有关长期使用广谱长期使用广谱长期使用广谱长期使用广谱抗生素抗生素抗生素抗生素*陈佰义，深部真菌感染的诊断与治疗，陈佰义，深部真菌感染的诊断与治疗，2004.2004.院内常见真菌感染的特点院内常见真菌感染的特点念念珠珠菌菌(假丝酵母菌)病病:人人体体内内最最大大的的最最大大的的真真菌菌正常菌群正常菌群，与外界相同的器官广泛存在。，与外界相同的器官广泛存在。占真菌感染的80%其中:白色念珠菌（46

7、%）光滑念珠菌（19%）热带念珠菌（13%）近平滑、克柔等其它（2%）克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，光滑对氟康唑呈剂量敏感性 早期-侵犯粘膜局部侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重-侵侵袭袭性性感感染染，播播散散性性念念珠珠菌血症，胃肠道和血管内导管是其入血的主要门户，可急剧进展为内脏器官的重症感染，出现感染性休克；侵犯内眼，视力下降；肾、脑、心脏。院内常见真菌感染的特点院内常见真菌感染的特点隐球菌病隐球菌病：新生隐球菌，鸽粪，呼吸道吸入；新生隐球菌，鸽粪，呼吸道吸入；中枢神经系统（噬神经性）中枢神经系统（噬神经性）AIDsAIDs患者隐球菌感染的发病率约为患者隐球菌感染的发病率约为5%-10

8、%5%-10%。曲霉菌病曲霉菌病：最常见的为烟曲霉最常见的为烟曲霉 血清半乳糖甘露乳糖抗原检测（血清半乳糖甘露乳糖抗原检测（GMGM）试验可作为早期诊断方法之一）试验可作为早期诊断方法之一 多感染在肺，临床类型分为寄生型、过敏型以及侵袭型。多感染在肺，临床类型分为寄生型、过敏型以及侵袭型。毛霉菌病：毛霉菌病：发病急、进展快、死亡率高发病急、进展快、死亡率高 多首先发生在鼻或耳部，经唾液流入上颌窦、眼眶，引起坏死性炎多首先发生在鼻或耳部，经唾液流入上颌窦、眼眶，引起坏死性炎 症和肉芽肿，再经血流侵入脑部，引起脑膜炎症和肉芽肿，再经血流侵入脑部，引起脑膜炎 侵犯血管造成损害侵犯血管造成损害组织坏死

9、倾向。组织坏死倾向。菌。抗真菌药分类抗真菌药分类抗真菌药按化学结构分为抗真菌药按化学结构分为抗真菌药按化学结构分为抗真菌药按化学结构分为 ：l l多烯类多烯类多烯类多烯类 ：两性霉素：两性霉素：两性霉素：两性霉素B B B B、制霉菌素、制霉菌素、制霉菌素、制霉菌素l l唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等l l棘白菌素类：卡泊芬净棘白菌素类：卡泊芬净棘白菌素类：卡泊芬净棘白菌素类：卡泊芬净l l烯丙胺类：特比萘芬烯丙胺类：特比萘芬烯丙胺类：特比萘芬烯丙胺类：特比

10、萘芬l l嘧啶类嘧啶类嘧啶类嘧啶类 ：氟胞嘧啶：氟胞嘧啶：氟胞嘧啶：氟胞嘧啶l l抗生素类：灰黄霉素抗生素类：灰黄霉素抗生素类：灰黄霉素抗生素类：灰黄霉素真菌细胞壁真菌细胞壁真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖葡聚糖合成酶合成酶棘白菌素类棘白菌素类(卡泊芬净卡泊芬净)P450酶酶唑类唑类（氟康唑）（氟康唑）多烯类多烯类（两性霉素（两性霉素B）抗真菌药作用部位示意图抗真菌药作用部位示意图麦角固醇麦角固醇细胞色素细胞色素P450依赖依赖性的性的14-14-去甲基酶去甲基酶抗真菌药作用机制角鲨烯角鲨烯环氧化物羊毛甾醇14-去甲基羊毛固醇麦角固醇 角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化

11、酶 细胞色素细胞色素P450依赖依赖性的性的14-去甲基酶去甲基酶烯丙胺类烯丙胺类唑类唑类 P450酶酶14位还原酶和位还原酶和7-8位异构酶位异构酶多烯类多烯类抗真菌药作用机制抗真菌药作用机制抗深部真菌药抗菌谱抗深部真菌药抗菌谱克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感药代动力学比较药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度在感染部位达到有效抗菌浓度氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑吸收吸收不受进食影响；不受进食影响；80%-90%80%-90%胶囊胶囊:餐后立即给药餐后立即给药,吞服吞服;口服液口服液:不应与食物同服不应与食物同服

12、,服服药后至少药后至少1 1小时内不要进食。小时内不要进食。口服生物利用度很高口服生物利用度很高（96%96%），餐后或餐），餐后或餐前至少前至少1 1小时小时分布分布角质层角质层,真皮层真皮层,汗汗液液-高浓度高浓度;唾液唾液,痰液痰液-相近相近;脑脊液脑脊液-60%-80%-60%-80%眼球眼球血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率(99.8%);(99.8%);组织分布广泛：肺、肾、肝、组织分布广泛：肺、肾、肝、骨、胃、脾等，骨、胃、脾等，除脑脊液、除脑脊液、唾液、眼液唾液、眼液组织中广泛分布。可组织中广泛分布。可分布于分布于脑组织脑组织肝代谢肝代谢少量少量CYP3A4CYP3A4CYP2C19

13、CYP2C19（基因多态（基因多态性）性）、CYP2C9CYP2C9、CYP3A4CYP3A4肾脏排肾脏排泄泄80%80%原型经肾排泄。原型经肾排泄。血透后常规剂量一血透后常规剂量一次。次。静脉给药量静脉给药量1%1%以下经肾脏排以下经肾脏排泄。不能通过血液透析清除，泄。不能通过血液透析清除，透析前给药。透析前给药。少于少于2%2%的药物以原形的药物以原形经尿排出。经尿排出。不通过血透清除。不通过血透清除。药代动力学比较药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度在感染部位达到有效抗菌浓度两性霉素两性霉素B B卡泊芬净卡泊芬净吸收吸收缓慢静脉滴注缓慢静脉滴注静脉滴注静脉滴注分布分布蛋白结合率高（

14、蛋白结合率高（90%90%以上）以上）在肾组织中浓度最高。在肾组织中浓度最高。脑脊液内药物浓度约为血药浓脑脊液内药物浓度约为血药浓度的度的2 2-3-3，真菌性脑膜炎时，真菌性脑膜炎时需鞘内注射。需鞘内注射。蛋白结合率高（蛋白结合率高（97%97%）脑脊液浓度低脑脊液浓度低代谢代谢主要在肝代谢主要在肝代谢给药最初给药最初3030个小时很少有排出或生物转个小时很少有排出或生物转化。化。代谢方式：水解和代谢方式：水解和N-N-乙酰化作用乙酰化作用排泄排泄代谢物及约代谢物及约5 5的原形药从尿中的原形药从尿中排出，消除缓慢，不易被透析排出，消除缓慢，不易被透析所清除。所清除。原形药经肾脏清除率低。原

15、形药经肾脏清除率低。不通过血透清除。不通过血透清除。抗真菌药物对器官功能的影响（抗真菌药物对器官功能的影响（1）两性霉素B：脱氧胆酸盐毒副作用多，高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等。两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少。两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性，寒战、发热等注射相关并发症发生率高于两性霉素B脂质体。抗真菌药物对器官功能的影响（抗真菌药物对器官功能的影响（2）v几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性v氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。v伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰

16、或症状加重的患者，应重新评价。v伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，但停药后可恢复。v以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常。肝肾功能异常者肝肾功能异常者氟康唑伊曲康唑伏立康唑两性霉素B卡泊芬净轻、中度肝功能异常紧密观察紧密观察负荷剂量不变，维持剂量减半需调整中度异常需调整肾功能异常肌酐清除率50ml/min，使用推荐剂量的50%。肌酐清除率30ml/min禁用肌酐清除率50ml/min不推荐静脉用药需调整不需两性霉素两性霉素B B-用法用量用法用量(静脉用药静脉用药)：起始剂量:1-5mg或0.02-0.1mg/kg 每日或隔日增加5mg一般治疗量：一次0.6-0.7mg/kg最高剂量：一次1mg/kg，每日或隔日给药1次累积总量：1.5-3g，疗程1-3月，视患者病情可延长至6个月。两性霉素两性霉素B B-注意事项注意事项注意事项注意事项1、溶媒：5%葡萄糖注射液 浓度：不超过10mg/100ml 避光缓慢滴注：6小时以上 冷处保存（2-10）2、肾毒性：氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药、多