多发性骨髓瘤诊治.pptx

1、多发性骨髓瘤的诊治基本概念定义 多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。流行病学约占全部恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。我国中位发病年龄57岁，发病高峰5060岁，男性多于女性。病因和发病机制MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因素可能与其发病有关电离辐射慢性抗原刺激遗传因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突变病理生理和临床表现骨髓瘤细胞恶性增生并广泛浸润，以及单抗隆免疫球蛋白产生一系列相关的临床症状骨痛，腰骶部最多见，其次胸肋部；高钙血症

2、贫血及出血倾向；高粘滞综合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，肾功能不全，管型肾病易致感染，肺炎链球菌性肺炎最常见，其次泌尿系感染和败血症骨骼破坏骨骼破坏骨痛骨痛病理性骨折病理性骨折串珠样结节串珠样结节贫血贫血孤立性骨髓瘤孤立性骨髓瘤器官肿大（肝脾淋巴结）器官肿大（肝脾淋巴结）神经损害（截瘫，神经损害（截瘫，POEMSPOEMS综合征综合征）髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞白血病髓外浸润髓外浸润原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症第二位的死亡原因实验室检验及影像检查实验室检验及影像检查（一）血常规血常规多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色

3、素性贫血。白细胞、血小板正常或偏低。并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2X109/L者，称为浆细胞白血病。外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列骨髓象骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占1095%，红系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊断有怀疑时，应当做多部位特别是疼痛部位的骨髓穿刺。实验室检验及影像检查（二）骨髓检查：骨髓检查：骨髓活检免疫组化骨髓活检免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括抗体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、）流式细胞术流式细胞术（建议至少包括的免疫标记：CD45、CD138、CD38、CD56、CD1

4、9、，有条件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术建议CD138分选骨髓瘤细胞或同时行胞浆免疫球蛋白染色以区别浆细胞，检测位点建议包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21扩增；若FlsH检测IgH重排阳性，则进一步检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等VHCH1CH1VHCH1CH1CH2CH2C CHH1 1CH1CH1CH2CH2VLCLVLCLS-SS-SM蛋白有三种类型：免疫球蛋白分子游离的轻链某种重链的片段免疫球蛋白的结构模式图免疫球蛋白的结构模式图实验室检验及影像检

5、查（三）分分 型型 IgGIgG型型IgAIgA型型IgDIgD型型IgMIgM型型IgEIgE型型轻链型轻链型双克隆型双克隆型不分泌型不分泌型 多发性骨髓瘤分型重链：链 IgG型 链 IgA型 链 IgM型 链 IgD型 链 IgE型轻链：血浆血浆M M蛋白检测蛋白检测1、血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”的异常单克隆条带（及M蛋白）。2、血清免疫固定电泳表现为异常沉淀弧，可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型。IgG-IgG-型型IgG-IgG-型型 IgA-IgA-型型 IgM-IgM-型型实验室检验及影像检查（四）尿尿M M蛋白检测蛋白检测24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与

6、尿常规蛋白定性结果不符。尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可进一步证实M蛋白的存在。实验室检验及影像检查（五）NCCN专家组推荐专家组推荐：初始诊断中的骨髓检查应包括对骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色体核型分析（细胞遗传学）和荧光原位杂交检测（FISH）。MM已确定的特殊的染色体异常包括异位、缺失或扩增。提示不良预后的染色体异常提示不良预后的染色体异常：13号染色体缺失，17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23），1q21的获取/扩增。实验室检验及影像检查（六）其它实验室检验其它实验室检验免疫球蛋白定量检查血液轻链、重链检查肾功能：SCr

7、、BUN、UA肝功能：球蛋白，白蛋白电解质：血Ca血乳酸脱氢酶：评估肿瘤细胞负荷血沉、C反应蛋白血2-MG：判断预后和疗效的重要指标实验室检验及影像检查（七）影像学检查影像学检查X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。实验室检验及影像检查（八）X线射片是最传统的评估骨髓累及范围及程度的方法，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超过30%以上时才能检测到溶骨性改变。MRI、CT、PET-CT检查较灵敏，特别是当瘤细胞侵犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊断有较高的价值，IMWG将将MRI视为视为MM骨髓侵犯的影像金标准骨髓侵犯的影像金标准。全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区

8、，灵敏度较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊断项目。中国症状性MM的诊断标准（2014诊疗指南）诊断和鉴别诊断（一）诊断和鉴别诊断（一）诊断和鉴别诊断（二）国际骨髓瘤工作组（国际骨髓瘤工作组（IMWGIMWG）冒烟型冒烟型MMMM（即无症状性（即无症状性MMMM）诊断标准）诊断标准（20142014）必须满足以下2条1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间；2、无相关器官或者组织损害（无CRAB/SLiM表现）。MM分期系统分期Durie-Salmon标准以下所有：非期或期符合以下一项或多项：l血红蛋白8.5

9、g/dLl血红蛋白10g/dLl血钙值正常或12mg/dLl血钙值12mg/dLl骨X线检查（正常骨结构）或 仅有孤立性骨型浆细胞瘤l晚期溶骨性病变lM成份产率较高lM成份产率较低 IgG值5g/dL IgG值7g/dL IgA值5g/dL IgA值3g/dL 本周氏蛋白12g/24h 本周氏蛋白4g/24hISS标准血清2微球蛋白3.5mg/L非期或期血清2微球蛋白5.5mg/L血清白蛋白3.5g/dL子分类标准A 肾功能正常(血肌酐水平 65岁）不建议移植。旧观点：多发性骨髓瘤发展相对缓慢；多发性骨髓瘤的治疗不多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要必追求完全缓解，只要获得缓解，达到平台期

10、获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长期生存；新观点：在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；每次治疗都努力获得每次治疗都努力获得高质量的完全缓解高质量的完全缓解，从而延长生存时间，从而延长生存时间，提高生存质量提高生存质量症状性多发性骨髓瘤的治疗研究表明：1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间）3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长4.缓解率越高，生存率越高获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标可能是至关重要的症状性多发性骨髓瘤的治疗（一）MM对很多细胞毒性药物敏感，但疗效均是短暂的，目前尚无

11、可以完全治愈MM的方法。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提高缓解率，但易复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。由于新药的引入（如蛋白酶体抑制剂 硼替佐米，免疫调节剂来那度胺、沙利度胺），目前关于MM的治疗进展很迅速。如何选择治疗方案如何选择治疗方案VAD MPM2新药联合新药联合新药联合新药联合移植移植移植移植传统化疗方案新药联合方案VDVMPPAD万珂沙利度胺，雷利度胺）组成的移植前诱导传统化疗方案受到挑战有有关关V VA AD D方方案案：适适用用于于拟拟进进行行造造血血干干细细胞胞移移植植的的患患者

12、者总总有有效效率率：6 60 0%左左右右，完完全全缓缓解解率率5 5%-1 10 0%最最大大疗疗效效在在1 12 2个个周周内内出出现现主主要要副副作作用用是是骨骨髓髓抑抑制制和和继继发发感感染染有关有关MPMP方案：方案：万万珂珂出出现现以以前前不不能能进进行行骨骨髓髓移移植植老老年年患患者者的的首选方案首选方案有有效效率率：50%-60%50%-60%，起起效效慢慢，约约9-129-12个个月月达达最最大疗效大疗效维持治疗不能增加疗效维持治疗不能增加疗效很难取得完全缓解（很难取得完全缓解（5%5%）症状性多发性骨髓瘤的治疗（三）沙利度胺沙利度胺/来那度胺来那度胺/泊马度胺泊马度胺给药方

13、法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d维持治疗。作用机制：免疫调节剂，可多靶位攻击浆细胞微环境，使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路。不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道功能紊乱、皮肤瘙痒。来那度胺作为移植后维持治疗或在含有马法兰方案中使用时具有较高的继发性恶性肿瘤发生率，与地塞米松联用继发性肿瘤发生率低。沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同用副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成 联合地塞米松作为初治方案之一 治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%毒

14、副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患者慎用沙利度胺（反应停）来那度胺沙利度胺的类似物免疫调节药物沙利度胺/来那度胺与地塞米松联用增加深静脉血栓的发生率，建议联用抗凝药肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004症状性多发性骨髓瘤的治疗（四）硼替佐米硼替佐米/卡非佐米卡非佐米作用机制：为一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制体内蛋白酶体的活性可防止特异蛋白的水解，进而延迟肿瘤细胞在体内的生长。给药方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究发现，含硼替佐米的方案有效性不受不良的细胞遗传学特征、高龄及肾功能情况的影响。

15、不良反应：周围神经病、血小板减少、疲乏无力、胃肠道功能紊乱、发热、呕吐和贫血。硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）多发性骨髓瘤的首选药物多发性骨髓瘤的首选药物唯一一个被FDA批准单药治疗单药治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50%起效迅速，中位起效时间起效迅速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间个月，最快起效时间0.7个月个月 主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变 早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键新药（靶向蛋白酶体抑制剂）万珂能克服肾功能不全万珂能克服肾功能不全自体

16、造血干细胞移植：自体造血干细胞移植：年龄年龄6565岁岁 完全缓解率：完全缓解率：25%-50%25%-50%异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植：年龄年龄 65岁或不适合autoSCT（血（血Cr176Cr176 mol/Lmol/L）诱导治疗方案）诱导治疗方案 VAD(阿霉素+地塞米松长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄65岁或不适合autoSCT（血（血Cr176Cr176 mol/Lmol/L）诱导治疗方案）诱导治疗方案 以上方案以上方案MP（马法兰+强的松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)辅助治疗骨病 双膦酸盐类药物（帕米磷酸二钠和唑来膦酸）：所有接受MM主要治疗的患者 放疗：局部姑息性 手术、止痛高钙血症：补水、呋塞米、双磷酸盐、类固醇和或降钙素高粘滞血症：血浆置换贫血：EPO感染：预防及治疗肾功能不全：避免肾毒性药物，监测肾功能凝血/血栓形成：预防抗凝症状性多发性骨髓瘤的治疗（七）诱导治疗监测和管理