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1、第第 四四 章章单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传 单基因遗传病单基因遗传病 多基因遗传病多基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类Single-gene disorderPolygenic disorder单基因遗传病（单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）：）：如果一种疾病的发生主要受如果一种疾病的发生主要受一对一对等位基因等位基因控制，这对基因称为控制，这对基因称为主基主基因因，其导致的疾病称为，其导致的疾病称为单基因遗传病单基因遗传病。它们的传递方式遵循。它们的传递方式遵循孟德尔孟德尔遗传定律遗传定律。单基因遗传病分类单基因遗传病分

2、类：常染色体遗传（常染色体遗传（autosomal inheritance）常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）X伴性遗传（伴性遗传（X-linked inheritance）X伴性显性遗传（伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）X连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR）Y连锁遗传（连锁遗传（Y-linked inherita

3、nce）第一节第一节 系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法系谱：系谱：从从先证者先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者先证者（proband）是某个家族中是某个家族中第一个第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。的患者或具有某种性状的成员。Pedigree An

4、alysisAffectedNormalFemaleNormalMaleMating1st bornSiblingsIII第二节第二节 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传如果一种疾病的致病基因定位于如果一种疾病的致病基因定位于122号号常染色体常染色体上，上，杂合时杂合时即可发病即可发病，遗传方式是，遗传方式是显性显性的，这种病称为常染色体显性遗传的，这种病称为常染色体显性遗传病病。一、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解一、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 完全显性（完全显性（complete dominance）：）：纯合子纯合子（AA）和杂合子（）和杂合子（

5、Aa）患者）患者在表型上无差别时，称为完在表型上无差别时，称为完全显性。全显性。二、常染色体显性遗传典型系谱二、常染色体显性遗传典型系谱Huntington病系谱病系谱三、常染色体三、常染色体完全显性完全显性遗传的特征遗传的特征 l由由于于致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，因因而而致致病病基基因因的的遗遗传传与与性性别别无无关关，即男女患病的机会均等。即男女患病的机会均等。l患患者者的的双双亲亲中中必必有有一一个个为为患患者者，但但绝绝大大多多数数为为杂杂合合子子，患患者者的的同同胞胞中约有中约有1/2的可能性也为患者；的可能性也为患者；l系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都

6、可以看到患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；l双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例lHuntington病病l家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症l急性间歇性卟啉症急性间歇性卟啉症l成骨不全成骨不全l神经纤维瘤神经纤维瘤l多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉l珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血l肌强直性营养不良肌强直性营养不良例如：短指症例如：短指症例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征（马凡综合征）（马凡综合征）主主 动动 脉脉 畸畸

7、形形第三节第三节 常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传 如果一种疾病的致病基因定位于如果一种疾病的致病基因定位于122号号常染色体常染色体上，遗传方上，遗传方式是式是隐性隐性的，即的，即杂合时不发病杂合时不发病，而携带着致病基因向后代传递，而携带着致病基因向后代传递，这种病称为常染色体这种病称为常染色体隐性隐性遗传病。遗传病。携带者（携带者（carrier）表型正常而带有致病基因的杂合子称为携带者。表型正常而带有致病基因的杂合子称为携带者。隐性纯合子发病。隐性纯合子发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现

8、相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可以将致病基因遗传给相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可以将致病基因遗传给后代。后代。一、常染色体隐性遗传病婚配图解一、常染色体隐性遗传病婚配图解1、携带者与携带者之间的婚配、携带者与携带者之间的婚配AAaAa x AAAAAnormal Aanormal AAnormal Aanormal子代表现型：正常子代表现型：正常(AA)携带者携带者(Aa)概率：概率：概率比：概率比：1 :12、携带者与正常人之间的婚配、携带者与正常人之间的婚配二、常染色体隐性遗传典型系谱二、常染色体隐性遗传典型系谱三、常染色体完全隐性遗传的特征三、常染色体完全隐性遗传的特征 患

9、者的分布往往呈现散发，通常看不到连续传递的现象；患者的分布往往呈现散发，通常看不到连续传递的现象；男女发病机会相等；男女发病机会相等；患者双亲往往无病，但都是携带者。患者双亲往往无病，但都是携带者。患患者者的的同同胞胞中中1/41/41/41/4可可能能性性患患病病，正正常常同同胞胞中中有有2/32/32/32/3的的可可能能性性为为携携带者；带者；近近亲亲婚婚配配时时，子子女女中中隐隐性性遗遗传传病病的的发发病病率率要要比比非非近近亲亲婚婚配配者者高高得得多多。这这是是由由于于他他们们来来自自共共同同的的祖祖先先，往往往往具具有有某某种种共共同同的的基基因。因。四、常染色体隐性遗传病举例四、

10、常染色体隐性遗传病举例l镰状细胞贫血镰状细胞贫血l婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴l-地中海贫血地中海贫血l同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症l苯丙酮尿症苯丙酮尿症l尿黑酸尿症尿黑酸尿症lFriedreich家族性共济失调家族性共济失调l半乳糖血症半乳糖血症l肝豆状核变性肝豆状核变性l粘多糖累积症粘多糖累积症I型型例如：婴儿黑朦性痴呆例如：婴儿黑朦性痴呆 患患者者眼眼底底病病变变1为什么小家庭中为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高病的同胞发病比例偏高(1/4）？）？一对夫妇（都是携带者一对夫妇（都是携带者Aa）只生一个孩子只生一个孩子 子女子女100%正常或正常或100%发病。发病。一对夫妇（都是携带

11、者一对夫妇（都是携带者Aa）共生两个孩子共生两个孩子分析分析 在计算在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正：病的发病比例时需要用一定方法校正：Weinberg先证者法先证者法 校正公式为：校正公式为：C=a(r-1)/a(s-1)四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 两个孩子中一个患病的概率为（两个孩子中一个患病的概率为（1/4 3/4）+（3/4 1/4）=6/16；两个孩子都患病为两个孩子都患病为1/4 1/4=1/16；两个孩子都无病概率为两个孩子都无病概率为3/4 3/4=9/16；共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是共生两个孩子的家庭

12、中，子女患病的比例是7/16，接近于，接近于1/2。2、近亲婚配情况下，子女中、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？发病风险增高？近亲婚配：指近亲婚配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配代内有共同祖先的个体之间的婚配亲缘系数：指两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率，用亲缘系数：指两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率，用 通式表示：通式表示：r=（1/2）n 一级亲属：一级亲属：1/2 父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）二级亲属：二级亲属：1/4 叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母 三级亲属：三级亲属：1

13、/8 堂表兄妹堂表兄妹致病基因（致病基因（a）频率为）频率为0.01即即q=0.01携带者（携带者（Aa）频率为频率为2pq=0.02=1/50两个携带者随机婚配：两个携带者随机婚配：1/50 1/50 1/4=1/10000随机个体表亲婚配：随机个体表亲婚配：1/50 1/8 1/4=1/1600 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高病患儿的风险要高6.25倍。倍。计算如图计算如图1 2结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（2/3 2/3 1/21/21/4=1/36）aaAAAAAaAaAaAa2/32/3AaAa1/21/21/

14、4aa计算计算2 3结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（2/3 1/4 1/4=1/24）2/31/21/21/4aaAaAaAaAAAaAA?AaAaaa计算计算3 4结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（1/21/8 1/4=1/64）1/21/21/21/21/4计算计算1 2结婚所生子女的发病风险？结婚所生子女的发病风险？（1/4 1/41/4=1/64）1/21/21/21/21/4 X连锁显性遗传（连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的由性染色体的基因所决定的性状

15、在群体分布上存在着明显的性性别差异别差异是是性连锁遗传性连锁遗传的特征。的特征。如果决定某种性状或疾病的基因位于如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体染色体上，并且此基因上，并且此基因对其相应的等位基因来说是对其相应的等位基因来说是显性显性的，这种遗传病的遗传方式称的，这种遗传病的遗传方式称之为之为X连锁显性遗传连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance，XD)。第四节第四节 X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 男性只有一条男性只有一条X染色体，其染色体，其X染色体上的基因在染色体上的基因在Y染色体上缺少与染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对

16、基因中的一个成员，故称之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半半合子（合子（hemizygote），），其其X染色体上有此基因才表现出相应性状或染色体上有此基因才表现出相应性状或疾病。疾病。而女性有两条而女性有两条X染色体，其中任何一条染色体，其中任何一条X染色体上有此基因，都可染色体上有此基因，都可以表现出相应的性状。以表现出相应的性状。因此因此X连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男重于女。重于女。交叉遗传交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的男性的X染色体来源于母亲，又染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。男性之间的传递。女性：女性：XAXA XAXa XaXa 患者患者 患者患者 正常正常男性：男性：XaY XAY 正常正常 患者患者一、一、X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解 正常女性正常女性 男性患者男性患者 XaXa XAY XAXa XaY 女性患者女性患者 正常男性正常男性 1 ：11 1、