华法林的临床应用.ppt

1、华法林的临床应用华法林的临床应用作用机制作用机制华法林属于香豆素类抗凝药物，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。药效学和药代动力学药效学和药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服

2、90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。药效学和药代动力学药效学和药代动力学抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，口服真正起作用至少需要3天,停华法林后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。不宜单独用于急性抗栓的情况。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围2日以上）

3、，以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。影响药效的因素遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素药物的相互影响(一)消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。胺碘酮

4、对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。影响药效的因素药物的相互影响(二)有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素

5、K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素疾病状态肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。华法林的监测华法林的监测INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常

6、PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）高INR治疗策略（一）INR和出血危险性密切相关。当INR4时出血危险性增加，5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：停用华法林治疗使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。高INR治疗策略（二）停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。维生素K

7、1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4-10之间时，口服1.0-2.5mg维生素K1已足够，当INR10时需口服5 mg维生素K1。2001年美国心胸内科医生协会（年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高对降低高INR的建议（一）的建议（一）INR 9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素K1（10 mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重

8、复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10 mg），必要时重复使用。最主要的并发症出血危险程度和抗凝强度有关，出血事件与INR增高和年龄相关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝、肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。非出血副作用 非出血副作用中最重要的是

9、皮肤坏死。发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华法林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子、减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。适应症适应症1瓣膜病和瓣膜置换瓣膜病和瓣膜置换瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.03.0。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.53.5。如果病人同时存在房颤

10、或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.03.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在312个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。适应症适应症2非瓣膜病性房颤非瓣膜病性房颤所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增

11、大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12%。高龄病人对华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整INR1.62.5。年龄6575岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。适应症适应症3电复律电复律对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.03.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服

12、奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5%，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。适应症适应症4肺栓塞和深静脉血栓形成肺栓塞和深静脉血栓形成一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素45日以上或连续2日INR2.0，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.03.0。对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子V Leiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。适应症5冠心病冠心病对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华

13、法林（INR 2.53.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当，但华法林需INR监测，潜在出血危险性更高。ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR 2.0INR 2.03.03.0，目标值，目标值2.5 2.5 预防静脉血栓形成；治疗预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞预防体循环栓塞 ；生物瓣换生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）环栓塞）；瓣膜病房颤瓣膜病房颤 INR 2.5INR 2.53.53.5，目标值，目标值3.0 3.0 机械瓣换瓣（高危）机械瓣换瓣（高危）;急急性心肌梗死（预防心肌

14、梗死复性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症抗体综合症INR 2.0INR 2.03.03.0，目标值，目标值2.5 2.5 主动脉双叶机械性瓣膜主动脉双叶机械性瓣膜半个世纪以来华法林的第一个替代品西米拉坦口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险（ESTEEM）；预防静脉血栓栓塞（THRIVE）；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险（SPORTIF V）。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。谢谢！