如何选择生物样本检测实验室.ppt

1、杨启成杨启成（Q.David Yang）北京迈康斯德医药技术有限公司北京迈康斯德医药技术有限公司MicroConstants China Inc.2016年年10月月企业一致性评价中如何选择企业一致性评价中如何选择PKPK生物分析检测实验室生物分析检测实验室国内国内PKPK实验室的特征实验室的特征n多数附属于GLP安评中心或GCP临床机构nCFDA目前只认证安评中心和临床机构n管理法规、到底如何认证不清晰n数量多，规模小，独立运行的很少n注重技术，但总体技术能力有限n大多质量体系需要完善nQA严重缺乏国内药企选择国内药企选择PK实验室的困惑实验室的困惑n7.22之前n全部外包给CRO或者机构n

2、机构PK生物分析实验室是主流n不需要操心-有CRO/机构托底n7.22之后n机构PK实验室基本不接项目n新建PK实验室众多，良莠不齐n申办方对所有外包工作负责n压力巨大-没有专业的团队国内药企选择国内药企选择PK实验室的要素实验室的要素曾经n价格n能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务n项目执行力时间n质量？国内药企选择国内药企选择PK实验室的要素实验室的要素现在n质量是否符合CFDA（甚至FDA）要求n项目执行力时间n能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务n价格PKPK实验室在一致性评价中的作用实验室在一致性评价中的作用PKPK实验室的资质认证和审核实验室的资质认证和审核PKPK实验室质

3、量审核重点实验室质量审核重点迈康斯德一致性评价临床试验服务迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容报告内容 PKPK实验室在一致性评价中的作用实验室在一致性评价中的作用报告内容报告内容 A.A.制剂工艺（制剂工艺（CMCCMC）：和参比制剂体外一致性）：和参比制剂体外一致性B.BEB.BE临床试验：临床试验：和参比制剂体内一致性和参比制剂体内一致性1.1.临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血2.2.PKPK实验室实验室：1 1）生物样品分析）生物样品分析-血药浓度血药浓度2 2）药代参数）药代参数AUC0-t、AUC0-、Cmax等等3 3）生物等效计算：

4、上述参数比值）生物等效计算：上述参数比值80-125%80-125%之间之间 （90%90%置信区间）置信区间）仿制药一致性评价仿制药一致性评价l生物等效结论临床试验数据主要来源生物等效结论临床试验数据主要来源l支持支持ANDAANDA申请的最重要指标申请的最重要指标l要求要求PKPK实验室按照实验室按照GLPGLP标准执行标准执行lFDAFDA审查美国迈康斯德审查美国迈康斯德1.20011.2001年年 BEBE项目项目2.20052.2005年年 BEBE项目项目3.20123.2012年年 GLPGLP审查审查FDAFDA对对BEBE试验试验PKPK实验室几乎必查实验室几乎必查药监总局临

5、床试验数据核查药监总局临床试验数据核查n第一批第一批8家企业家企业11个产品不予批准（个产品不予批准（15年年229号）号）n第二批第二批14家企业家企业13个产品不予批准（个产品不予批准（15年年260号）号）n第三批第三批7家企业家企业6个产品不予批准（个产品不予批准（16年年92号）号）n PK生物分析实验室是重灾区生物分析实验室是重灾区药监总局药监总局PKPK数据核查主要发现数据核查主要发现n数据造假，修改、伪造数据数据造假，修改、伪造数据n选择性使用数据，样品重测没有记录选择性使用数据，样品重测没有记录n没有数据留痕（美国没有数据留痕（美国FDA 21CFR Part 11 要求）要

6、求）n数据不可溯源数据不可溯源n样品管理混乱样品管理混乱n仪器维护不到位仪器维护不到位n。n没有质量体系，没有质量体系，SOP不完善、执行不到位不完善、执行不到位缺乏缺乏Regulated BioanalysisRegulated Bioanalysis概念概念国内指导原则开始和国际接轨国内指导原则开始和国际接轨n关于生物样品检测实验室的管理指南（试行）n以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则n借鉴EMA，FDA，ICH指导原则n中华人民共和国药典2015版第四部n生物样品定量分析方法验证指导原则n药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则 PK PK

7、实验室的资质认证和审核实验室的资质认证和审核报告内容报告内容 中国PK实验室的认证机构nCNAS认可（ISO17025）n和CFDA没有直接对接n缺乏药代动力学专业评审员n更多是为认证而认证n已经开始室间质评工作nOECD（经合组织）GLP认证n1家通过认证PK生物分析n5家通过药物毒理n技术能力和质量体系的全面审核n两个人2-3天时间n体系加现场考核n侧重技术执行能力和影响检测结果的因素n人员技术能力n技术细节-不确定度p检查员之间要求差异很大p日常执行力度到位p避免每次检查的“头痛”CNASCNAS认可检查认可检查n质量体系的全面审核+项目核查n两个人，一周时间n侧重法规遵从理念和质量体系

8、执行能力n“要怎么做”（SOP，方案），“实际怎么做”（记录），“汇报“（报告）一致性n强调“细节”和“可溯源”n要求SOP可操作性强，记录需要详尽OECD GLPOECD GLP认证检查认证检查nCNAS认可：n侧重技术能力n检测准确性（Accuracy）n合同规定技术内容的执行能力（合同评审）nOECDGLP认证n侧重质量管理体系，强调过程细节控制n保证数据完整性（Integrity），包括准确性n方案和SOP偏离，法规遵从性CNAS认可vs.OECDGLP认证美国PK实验室认证机构nCLIA认证（ClinicalLabImprovementAmendments）n1998年开始n42CF

9、R493nISO9001、ISO17025认证n美国迈康斯德CRO全球领袖奖(质量、法规和创新)n市场化机制-和临床机构及安评中心一样n准入没有条件，临床样品分析遵从GLPn依赖自我生存能力n药厂和CRO明白选择错误的严重后果n需要药厂拥有专业QA团队把关n法规和执法并重n详尽的指导原则作为导向（whitepaper/guidelines）n违规黑名单n惩罚执行力强FDA对PK实验室不认证n质量体系的全面审核-数据记录溯源n1-2人，一周时间n侧重质量体系的执行n项目检查（有因检查）nBE项目几乎必定现场检查nPK项目几乎不检查p法规问题，没有商量余地p科学问题，可以探讨美国美国FDAFDA检

10、查检查案例-FDA对印度Semler的检查FDA发现批准仿制药有发现批准仿制药有SAE追溯到印度追溯到印度PK实验室实验室 Semler2015年年9月月29日日-2015年年10月月9日日4个检查官个检查官4个项目核查个项目核查案例-FDA对印度Semler的检查n 发现血浆样本替换表发现血浆样本替换表n每对样品每对样品PK曲线一致曲线一致n怀疑替换后稀释怀疑替换后稀释n导致导致41-60浓度低浓度低案例-FDA对印度Semler的检查案例-FDA对印度Semler的检查n替换受试者样品致使分析无效n替补受试者和被替换者的PK曲线非常一致n无法解释替补受试者的药代动力学数据nCRO以个体间变

11、异高来解释n个体间变异不应该在第三拨受试者中都低n计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题案例-FDA对印度Semler的检查案例-FDA对Semler的惩罚n要求药厂在Selmer做的BE/BA都需要在其它CRO/PK实验室重做n客户决定了Semler的命运PKPK实验室质量审核重点实验室质量审核重点报告内容报告内容 标准操作规程（标准操作规程（SOPSOP）n涵盖n法规n工作流程n制度n表格n记录n模板n制定、修改、更新、审核、批准、回收、归档、年审n可执行性和遵从性、涵盖各个部门和要素人员、组织结构和培训n组织结构n职责和分工n独立QAn个人档案(全职，兼职，顾问，学生，实习生）n简历、

12、职责、详细培训记录、证书n审查和更新n培训（内部和外部）n计划、实施、记录n能力培训nSOP，GLP/GCP，项目培训n培训效果评估n办公区域n样品接收、样品存储n样品前处理n仪器设备室n标准品保存（受控药品）n服务器房间n档案室p温度监测系统(24/7)p出入控制、安全系统场地、设施场地、设施n设备标签n仪器使用记录、权限管理n外部校准n内部校正、维护频率n冰箱管理（样品管理）n温度监测系统(24/7)n软件验证n探头校准n冰箱均一性测量仪器、设备管理仪器、设备管理n实验方案、实验中期和报告期审核实验方案、实验中期和报告期审核n长期项目期间审核长期项目期间审核n培训计划和执行培训计划和执行n

13、每年每年GLP/GCPGLP/GCP培训培训,法规培训法规培训n每年质量体系内部审核每年质量体系内部审核n质量保证部门年度审核（外部质量保证部门年度审核（外部QAQA）质量保证（质量保证（QAQA）n文档管理系统n重要文档通过模板形成n文件审核、审批流程和记录n文件发放、回收、销毁管理nSOP管理n记录所有修改历史n档案室管理文档、档案管理文档、档案管理n硬件和软件防火墙硬件和软件防火墙n数据异地备份数据异地备份 n应急拯救措施应急拯救措施n软件验证软件验证n权限管理权限管理n修改留痕（修改留痕（Audit TrailAudit Trail）n内部网络安全防护体系内部网络安全防护体系n用户名、

14、密码验证用户名、密码验证n移动硬盘使用规定移动硬盘使用规定ITIT系统系统（FDA 21CFR Part 11 FDA 21CFR Part 11 要求）要求）n门禁系统、独立样品接收和保存房间n样品运输、接收文件记录系统n有异议样品处理n专人管理、唯一SID号码n样品保存、检测通过LIMS系统跟踪n样品保存冰箱经过应急测试，有应急方案n备用发电机n断电,OOT报警系统样品管理样品管理n独立房间、门禁系统n专人管理nCOA过期日期nMSDSn唯一号码n保存条件n温度、湿度控制n断电,OOT报警系统标准品管理标准品管理n化学试剂、耗材来源n供应商审核n化学试剂有效期规定n未开封n配制好的试剂n色

15、谱柱nCOAn序列号试剂、耗材管理试剂、耗材管理是否有不断提升质量的机制是否有不断提升质量的机制n质量体系内部全面审核（每年）nSOP按需更新nSOP年审（每年或每两年）n新SOP培训、阅读确认（每月）n客户审查n监管部门检查n纠正和预防措施（CAPA）nCAPA结果核查PKPK实验室审核的建议实验室审核的建议n做好准备工作审核计划n事先索要资料组织结构、平面图、SOP列表n聘请有经验的QA人员n查看监管机构核查发现和整改措施n查看SOP的执行力度n人员、设施、仪器设备、SOP、档案、IT、样品、标准品、n最好在项目合作前开展迈康斯德一致性评价临床试验服务迈康斯德一致性评价临床试验服务报告内容

16、报告内容 迈康斯德简介迈康斯德简介n美国迈康斯德，加州圣地亚哥n1998年成立年成立,70+全职员工全职员工n药代动力学和生物分析专业药代动力学和生物分析专业CROn通过美国通过美国FDA三次审核三次审核n北京迈康斯德，亦庄汇龙森n2007年成立,40+全职员工nPK实验室2010年CNAS认证，2011年OECDGLP认证n坚持在国内临床机构推广ICHGCPn一站式早期临床试验全程技术服务北京迈康斯德宗旨北京迈康斯德宗旨中国新药开发中国新药开发国际新药开发国际新药开发n 引入国际质量管理引入国际质量管理GCPGCP体系和临床试验技术体系和临床试验技术n 国内一套数据，全球通用国内一套数据，全球通用 推广推广ICH GCPICH GCP案例案例-解放军解放军307307医院医院n2009年合作至今nSOP/GCP培训，QA培训n共同为国际大药厂客户提供服务n伦理委员会通过国际认证n通过多个国际大药厂和CRO审核n建立I期临床试验机构网络迈康斯德一致性评价迈康斯德一致性评价BEBE解决方案解决方案早期临床试验一站式服务早期临床试验一站式服务临床临床CROCROPKPK实验室实验室方法开发