天然药物化学第九章生物碱.ppt

1、第第 九九 章章 生生 物物 碱碱 (Alkaloids)芳香性：醌、苯丙素、黄酮、卓酚酮芳香性：醌、苯丙素、黄酮、卓酚酮 非芳香性：糖、萜、甾体非芳香性：糖、萜、甾体天然天然产物产物不含氮不含氮含氮含氮:生物碱生物碱氨基酸氨基酸 真生物碱真生物碱异戊烯异戊烯 伪生物碱伪生物碱(萜类、甾体生物碱萜类、甾体生物碱)生物碱生物碱:分布广、数量多；生理活性非常显著分布广、数量多；生理活性非常显著天然药物主要来源：生物碱，萜，皂苷天然药物主要来源：生物碱，萜，皂苷ALKALOIDS IN DRUG DISCOVERYThere are approx.21,120 plant alkaloids wit

2、h 1,872 skeletaPlant alkaloids are 15.6%of the known natural products,but 46%of the plant-derived pharmaceuticalsAlkaloids possess 32.5%of the total natural product skeletaTHE POTENTIAL OF ALKALOIDS IN DRUG DISCOVERY Of the 167 alkaloids tested in more than 20 bioassays,36%are drugs76%of known alkal

3、oids have never been tested in a single bioassayCordell et al.,Phytother.Res.15,183(2001)Drug discovery opportunity小小檗檗碱碱(berberine)抗炎抗炎 吗啡碱吗啡碱(morphine)镇痛镇痛 秋秋水水仙仙碱碱(colchicine)治疗痛风治疗痛风 利利血血平平(reserpine)降血压降血压滇乌碱滇乌碱(yunaconitine)镇痛镇痛,治疗跌打损治疗跌打损伤伤 Catharanthus(长春花属长春花属)roseus-a plant of global signi

4、ficanceDr.Gordon SvobodaHong KongChicagoTrinidadFrom Dr.Cordell长长 春春 碱碱(vinblastine,VLB)长长 春春 新新 碱碱(vincristine,VCR)去甲长春碱去甲长春碱(navalbine)Anticancer agents急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、淋淋巴巴瘤瘤,也也用用于于乳乳腺腺癌、肺癌癌、肺癌Anticancer agentsR=H 喜树碱喜树碱(camptothecine)R=OH 10-羟基喜树碱羟基喜树碱(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜树珙桐科植物喜树(Campt

5、otheca acuminata)治治疗疗多多种种恶恶性性肿肿瘤瘤:骨骨癌癌、肝癌、膀胱癌和白血病肝癌、膀胱癌和白血病副副作作用用:骨骨髓髓抑抑制制、呕呕吐吐和和腹泻腹泻 水溶性差水溶性差伊立替康伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓扑替康拓扑替康(topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜树碱硝基喜树碱(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO2 有碱性（秋水仙碱呈微酸性）有碱性（秋水仙碱呈微酸性）含杂环（麻黄碱含杂环（麻黄碱,p364）不断完善不断完善第一节第一节 概概 述述存在于生物体，含负氧化态存在于生物体，

6、含负氧化态N原子，环状化合物原子，环状化合物1、定义、定义+3 -NO2+1 -NO不是生物碱不是生物碱马兜铃酸马兜铃酸氮氧化物；酰胺氮氧化物；酰胺N：-3，-1价价 包括包括1，2，3胺；胺；2、分布，动物极少，植物（主）、分布，动物极少，植物（主）裸子植物：裸子植物：紫杉科红豆杉属紫杉科红豆杉属高等植物高等植物单子叶：石蒜科，百合科单子叶：石蒜科，百合科(种子植物为主种子植物为主)被子植物被子植物古生花被：毛茛科，小檗科古生花被：毛茛科，小檗科后生花被：龙胆科后生花被：龙胆科 低等植物：藻类，异养，菌类，蕨类低等植物：藻类，异养，菌类，蕨类 结构简单，数量少结构简单，数量少双子叶双子叶 极

7、少与萜共存极少与萜共存 结构越特殊，分布越窄结构越特殊，分布越窄 如二萜生物碱如二萜生物碱3、存在形式、存在形式 游离态游离态 极弱碱性极弱碱性,少少 生物碱盐生物碱盐 无机盐：无机盐：HCl,H2SO4 有机盐有机盐:草酸草酸 酰胺酰胺 氮杂缩醛氮杂缩醛 N-氧化物氧化物氨基酸氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸酪氨酸、色氨酸 邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸环合（形成含环合（形成含N杂环）杂环）C-C，C-N裂解裂解氨基化氨基化异戊烯异戊烯：甾体，萜类生物碱：甾体，萜类生物碱 反应原理反应原理第二节第二节 生物碱生物合成的基本原理生物碱生物合成的基本原理一、前

8、体一、前体 关键中间体关键中间体 基本骨架基本骨架 生物碱生物碱二、环合反应二、环合反应 一级环合：首先形成含一级环合：首先形成含N杂环杂环二级环合：再环合二级环合：再环合1、一级环合、一级环合 内酰胺内酰胺 Shiff碱碱 Mannich 反应反应 加成反应加成反应2、次级环合、次级环合 酚氧化偶联酚氧化偶联酚氧自由基形成酚氧自由基形成 偶联（成环）偶联（成环）再芳香化再芳香化酚氧自由基的形成酚氧自由基的形成偶联偶联(成环成环)再芳香化再芳香化 1)烯醇式烯醇式-芳香化芳香化2)C-C键迁移键迁移-芳香化芳香化3)C-C键裂解键裂解-芳香化芳香化 亚胺盐的次级环合亚胺盐的次级环合萜类、甾体生

9、物碱：萜、甾体功能基化（氨基化）衍生物萜类、甾体生物碱：萜、甾体功能基化（氨基化）衍生物三、氨基化三、氨基化1、氧化、氧化-还原还原2、取代、取代3、加成、加成单萜单萜倍半萜倍半萜石斛碱石斛碱二萜二萜C20-生物碱生物碱反反 考考 烷烷,p238甾体生物碱甾体生物碱1、内酰胺的开环、内酰胺的开环 2、Hoffmann降解和降解和von Braun降解降解四、四、C-N键的裂解键的裂解五、五、C-C键的裂解键的裂解 1、来源于鸟氨酸、来源于鸟氨酸 吡咯类吡咯类 托品烷类（莨菪类）托品烷类（莨菪类）吡咯里西丁类吡咯里西丁类分类依据分类依据来源来源氨基酸氨基酸 5种种+邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸异戊烯

10、：萜、甾体异戊烯：萜、甾体化学结构化学结构关键中间体关键中间体第三节第三节 生物碱分类及生源关系生物碱分类及生源关系 哌啶类哌啶类 吲哚里西丁类吲哚里西丁类 喹咯里西丁类喹咯里西丁类关键中间体关键中间体2、来源于赖氨酸、来源于赖氨酸castanospermineswainsonine脱氧野尻霉素脱氧野尻霉素(deoxynojirimycin,DNJ)米格列醇米格列醇(miglitol)a-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂治疗治疗型糖尿病型糖尿病3、来源于邻氨基苯甲酸、来源于邻氨基苯甲酸 喹啉类喹啉类 丫啶酮类丫啶酮类 苯丙胺类苯丙胺类 麻黄碱麻黄碱 四氢异喹啉类四氢异喹啉类种类、数量多种类、数

11、量多 苄基四氢异喹啉类苄基四氢异喹啉类4、来源于苯丙氨酸、来源于苯丙氨酸/酪氨酸酪氨酸f.普罗托品类普罗托品类d.吗啡烷类吗啡烷类e.原小檗碱和小檗碱类原小檗碱和小檗碱类g.苯菲啶类苯菲啶类a.苄基四氢异喹啉类苄基四氢异喹啉类c.双苄基四氢异喹啉类双苄基四氢异喹啉类b.阿朴菲类阿朴菲类生源关系生源关系苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉吗啡二烯酮吗啡二烯酮吗啡碱吗啡碱可待因或蒂巴因可待因或蒂巴因原小檗碱原小檗碱再芳香化再芳香化 1)烯醇式烯醇式-芳香化芳香化2)C-C键迁移键迁移-芳香化芳香化3)C-C键裂解键裂解-芳香化芳香化 亚胺盐的次级环合亚胺盐的次级环合原小檗碱原小檗碱脱氢脱氢Hoffmann

12、降解降解普罗托品普罗托品小檗碱型小檗碱型苯菲啶型苯菲啶型 苯乙基四氢异喹啉类苯乙基四氢异喹啉类多巴胺多巴胺trans-桂皮酸桂皮酸粗榧碱类粗榧碱类苯乙基四氢苯乙基四氢异喹啉类异喹啉类秋水仙碱秋水仙碱 苄基苯乙胺类苄基苯乙胺类 简单简单b b-Carboline类类最多，复杂，药用最多，复杂，药用5、来源于色氨酸、来源于色氨酸 简单吲哚类简单吲哚类色氨酸色氨酸吲哚吲哚母核母核长长 春春 碱碱(vinblastine,VLB)长长 春春 新新 碱碱(vincristine,VCR)R=H 喜树碱喜树碱(camptothecine)R=OH 10-羟羟基基喜喜树树碱碱(hydroxycamptoth

13、ecine)利利血血平平(reserpine)降血压降血压 半萜吲哚类半萜吲哚类 单萜吲哚类单萜吲哚类 a.单萜吲哚单萜吲哚 i)柯南因柯南因-士的宁士的宁 ii)白坚木碱白坚木碱 iii)依波林依波林b.双吲哚类双吲哚类吲哚核吲哚核+C5 麦角碱类麦角碱类c.与单萜吲哚类相关的碱与单萜吲哚类相关的碱:喜树碱喜树碱 阿巴利生阿巴利生 金鸡宁类金鸡宁类Anticancer agentsR=H 喜树碱喜树碱(camptothecine)R=OH 10-羟基喜树碱羟基喜树碱(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜树珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)治治疗疗多

14、多种种恶恶性性肿肿瘤瘤:骨骨癌癌、肝癌、膀胱癌和白血病肝癌、膀胱癌和白血病副副作作用用:骨骨髓髓抑抑制制、呕呕吐吐和和腹泻腹泻 水溶性差水溶性差伊立替康伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓扑替康拓扑替康(topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜树碱硝基喜树碱(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO26、来源于萜类的生物碱、来源于萜类的生物碱不涉及氨基酸不涉及氨基酸7、来源于甾体的生物碱、来源于甾体的生物碱甾体生物碱甾体生物碱 单萜生物碱单萜生物碱 倍半萜生物碱倍半萜生物碱 二萜二萜C19和和C20-生物碱生物碱

15、 萜类生物碱萜类生物碱 三萜生物碱三萜生物碱毛茛科乌头属、翠雀属毛茛科乌头属、翠雀属 反考烷反考烷 孕甾烷生物碱孕甾烷生物碱 环孕甾烷生物碱环孕甾烷生物碱 胆甾烷生物碱胆甾烷生物碱 第四节第四节 生物碱的理化性质生物碱的理化性质一、性状一、性状 颜色颜色 无色（大多数）无色（大多数）有色（少数，具共轭体系）有色（少数，具共轭体系）状态：结晶形固体状态：结晶形固体 敏锐熔点敏锐熔点 双熔点：防已诺林双熔点：防已诺林 液态碱：烟碱（分子量小）液态碱：烟碱（分子量小）麻黄碱（随水蒸气蒸馏）麻黄碱（随水蒸气蒸馏）升华性：咖啡因升华性：咖啡因小檗碱小檗碱 溶解性溶解性 游离态生物碱游离态生物碱:亲脂性亲

16、脂性 溶于卤代烃溶于卤代烃(CHCl3),醇醇 季铵碱季铵碱(如小檗碱如小檗碱),N-氧化物氧化物,生物碱盐生物碱盐:亲水性亲水性 盐酸小檗碱盐酸小檗碱-微溶于水微溶于水二、旋光性，左旋二、旋光性，左旋 生理活性生理活性三、生物碱的检识三、生物碱的检识 生物碱生物碱/酸性介质酸性介质 +沉淀剂或显色剂沉淀剂或显色剂 有色沉淀有色沉淀 金属盐：金属盐：碘化铋钾试剂碘化铋钾试剂 TLC显色剂：显色剂：改良的改良的Dragendorff试剂（桔红色）试剂（桔红色）四、碱性四、碱性 表示法表示法 影响因素影响因素 生物碱碱性生物碱碱性 pKa N原子杂化态原子杂化态 碱碱 性性 电性效应电性效应诱导效应诱导效应 共轭效应共轭效应 诱导诱导-场效应场效应空间效应空间效应分子内氢键分子内氢键酸碱质子论酸碱质子论BH+B +H+B给出电子能力给出电子能力、与与H+结合的能力结合的能力 BH+的稳定性（越稳定，碱性越强）的稳定性（越稳定，碱性越强）碱碱共轭酸共轭酸1、N原子杂化状态原子杂化状态sp3 sp2 sps成分增加成分增加 对外层电子的吸引力增加对外层电子的吸引力增加 碱性减弱碱性减弱2、诱导