乳腺癌内分泌治疗进展-张京伟.ppt

1、乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展武汉大学中南医院肿瘤科武汉大学中南医院肿瘤科张京伟张京伟o乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:n类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素n生长因子:如EGF、IGF-1o其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。o雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。内分泌治疗的理论基础ERoER可分为ER和ERoER 核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关oER 包含530个氨基酸，可与ER 形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加

2、，较差的预后有关PRoPR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。oER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。o在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制N ENGL J MED 354:3 N ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORGwww.NEJM.ORG JANUARY 19,2006 JANUARY 19,2006雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关N ENGL J MED 354:3 N

3、ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORGwww.NEJM.ORG JANUARY 19,2006 JANUARY 19,2006雌激素的合成与分解N ENGL J MED 344:No.4.N ENGL J MED 344:No.4.www.NEJM.ORGwww.NEJM.ORG JANUARY 25,2001 JANUARY 25,2001雌激素在绝经前后的合成和靶器官内分泌治疗的前提-雌激素受体（ER）ER相关信号传导通路内分泌药物治疗的作用机制雄激素雄激素雄激素雄激素 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇芳香化芳香化芳香化芳香化酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯

4、氧胺芳香化芳香化芳香化芳香化酶酶激素受体激素受体激素受体激素受体内分泌治疗机制AI类药物的作用机制 其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。AI的分类TAM及其代谢产物的结构式AI的化学结构式ER状况与内分泌治疗的关系oER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。o同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。oER受体阳性者的预后较阴性者好。o用于指导制订治疗方案。内分泌治疗的种类o双侧卵巢切除：n降低或阻断雌激素对肿瘤的作用n手术切除或放射去势o肾上腺切除术及脑垂体切除术o内分泌药物治疗内分泌药物治疗1o雌激素：n治疗剂量；己烯雌酚；

5、10%患者造成肿瘤的发展o雄激素：n治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应o黄体酮类药物n甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；o肾上腺皮质激素n抑制脑垂体ACTH的生成内分泌药物治疗2o抗雌激素药物：Tamoxifen他莫昔芬n结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量o亦直接作用于癌细胞o用于绝经前，绝经后o雌激素合成抑制剂：n肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用n芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor）n第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）n甾体类，非甾体类n推荐用于绝经后内分泌药物治疗3 促生殖

6、腺激素释放激素类似物 GnRH-an选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势n其作用是可逆的n主要应用于绝经前n药物主要有Goserelin等内分泌治疗的问题-耐药三苯氧胺耐药o耐药机制n雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢nER的缺失和突变n选择性信号传导通路n三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡内分泌治疗的问题-不良反应内分泌治疗的循证医学研究oUpfront研究oSwitch主要研究oSequence主要研究oExtended研究Upfront研究oATACoBIG 1-98oTEAM芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂/灭活剂灭活剂他莫昔芬他莫昔芬5yrsRSwitch主要研究oIES 031

7、AI3-2年年他莫昔芬他莫昔芬2-3年年R他莫昔芬他莫昔芬3-2年年Sequence主要研究oBIG 1-98oABCSG 8AI3年年R他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年AI2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年BIG1-98ABCSG 8Extended研究oMA 17oB 33他莫昔芬他莫昔芬5年年RAI 5年年Placebo 5年年AIs Upfront 方案临床研究AIs研究设计研究设计病例总数病例总数中位随访期（月）中位随访期（月）ATAC 阿那阿那曲唑曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs阿那曲唑阿那曲唑5年年 vs他莫昔芬他莫昔芬+阿那曲唑联阿那曲唑联合合5年年

8、936668.0BIG 1-98来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs 来曲唑来曲唑5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬2年年+来曲唑来曲唑3年序贯年序贯vs 来曲唑来曲唑2年年+他莫昔芬他莫昔芬3年序贯年序贯4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.AIs Upfront方案临床研究结果中位随访中位随访期（月）期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0

9、.97(nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91(nsd)*HR+患者患者*单药治疗患者单药治疗患者ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.*ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%AI的安全性特征与TAM不同o二者共有的二者共有的AEsAEsn绝经症状绝经症状oTAMTAM更多见的更多见的AEsAEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液排液oAI AI 更多见的更多见的

10、AEsAEsn肌肉关节症状肌肉关节症状nBMD BMD 降低，骨质疏松降低，骨质疏松nAIAI对心血管系统和血脂代谢的影响对心血管系统和血脂代谢的影响热潮红ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究研究中

11、位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68阿那阿那曲唑曲唑TAM36 vs 410.0001BIG 1-9826来曲来曲唑唑TAM34 vs 380.0015132.8 vs 37.4关节痛研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68阿那曲阿那曲唑唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651来曲唑来曲唑TAM20 vs 1220 vs 13.50.001ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.ww

12、w.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;妇科症状/子宫内膜癌ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.

13、At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物事件事件AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68ANATAM 阴道排液阴道排液3.5 vs 13.20.001 阴道出血阴道出血 5.4 vs 10.20.001 子宫内膜癌子宫内膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9826LETTAM 阴道出血阴道出血3.3 vs 6.6(3.8 vs 8.3)0.001 子宫内膜活检子宫内膜活检1.9 vs 7.2N

14、I 子宫内膜癌子宫内膜癌 0.2 vs 0.4NI51-mo monotherapy update血栓栓塞研究研究中位中位随访随访（月）（月）AI对照对照药物药物 事件事件 AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68ANATAM 静脉血栓静脉血栓 深静脉血深静脉血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs.3.80.001ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann

15、et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;心血管事件1.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Femara EU SPC,March 2006;3.Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1

16、-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件心脏事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6126mo(51mo)心梗心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率发生率(%)(%)骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747研究研究F/U(月月)AI对照对照药物药物事件事件AI vs 对照药物对照药物(%)PATAC68ANATAM骨折骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折骨折5.7 vs 4.0 8.