临床试验.ppt

1、I期临床试验期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1人体耐受性试验2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。IIII期临床试验期临床试验 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.1.II期临床试验应符合四性原则：代表性代表性 试验抽样应符合总体规律。重复性重复性 研究结果经得起重复检查。随机性随机性 分组应符合随机分配原则。合理性合理性 试验设计要合理。2.药效评定标准一般采用四级标准一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈显效好转，合计计算

2、有效率。3.不良反应评价 A A型：型：由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。B B型：型：特异性反应。IIIIII期临床试验期临床试验II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。IVIV期临床试验期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1扩大临床试验2特殊对象临床试验3补充临床试验对新药认识的阶段性对新药认识的阶段性一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效第第2 2章章 血浆药物浓度及血浆药物浓度及监测的临床意义监测的临床意义一、血药浓

3、度与药效相关性一、血药浓度与药效相关性药药物物剂剂量量与与药药效效之之间间的的关关系系在在个个体体之之间间差差别别较较大大。一些因素影响血药浓度和药效：一些因素影响血药浓度和药效：剂量剂量-血药浓度血药浓度-药效药效 个体差异个体差异 个体内差异个体内差异 剂型及给药途径剂型及给药途径 疾病状况疾病状况 疾病情况疾病情况 药物相互作用药物相互作用 药物相互作用药物相互作用1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。2 异烟肼 血药浓度与

4、药效、外周神经病变异异烟烟肼肼治治疗疗结结核核时时，血血药药浓浓度度与与疗疗效效之之间间成成相相关性。关性。外外周周神神经经病病变变的的发发生生率率不不取取决决于于剂剂量量，而而依依赖于体内血药浓度的持续时间。赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。因此，慢乙酰化者发病率高。异异 烟烟 肼肼 肝肝 炎炎 在在 快快 乙乙 酰酰 化化 者者 发发 病病 率率 较较 高高。乙乙酰酰化化状状态态与与有有效效血血药药浓浓度度持持续续时时间间，与与肝肝毒毒性有相关性。性有相关性。3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性二、血药浓度与药效的无相关

5、性击中就发动药物击中就发动药物击中就发动药物击中就发动药物 有有些些药药物物的的药药效效一一旦旦产产生生后后，药药效效的的持持续续与与受受体体周周围围的的药药物物浓浓度度无无关关。甚甚至至血血浆浆和和组组织织中中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；利血平；抗肿瘤药抗肿瘤药 等等血药浓度监测血药浓度监测一、靶效应、靶浓度一、靶效应、靶浓度靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点药药物物作作用用与与靶靶器器官官后后产产生生的的效效应应。此此效效应应可可为为治治疗疗的的目目的的或或终终点点，也也可可以以是

6、是一一个个代代用用的的或或中中间的治疗指标。间的治疗指标。靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点靶靶靶靶浓浓浓浓度度度度：与与用用药药目目的的（治治疗疗终终点点）有有规规律律性性及及半半定定量量关关系系的的血血药药浓浓度度，在在无无合合适适治治疗疗终终点点或或靶效应时可作为药效指标。靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定适用于下列情况：适用于下列情况：1.1.找不到一个靶效应作为治疗指标；找不到一个靶效应作为治疗指标；2.2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.3.药物的治疗指数很小；药物的治疗指数很小；4.4.新药的临床试验新药的临

7、床试验三、血药浓度监测的局限性1 1 1 1 血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物；物；受体的密度，其周围的受体的密度，其周围的 pHpH值及电解质浓度，可值及电解质浓度，可 明显影响药

8、效；明显影响药效；同一剂量服用后，药效却不同。同一剂量服用后，药效却不同。1 1游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于：药物与蛋白质的亲和力 药物浓度 蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在。1 1唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：与血浆血药浓度监测相比，其特点：取样方便取样方便 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。

9、四、血药浓度测定的适应范围 1为新药建立合理的治疗方案2预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）一、一、TDM的目的和意义的目的和意义 给药方案个体化给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.1.写写血血药药浓浓度度与与药药效效或或毒毒性性反反应应关关系系密密切切的的药物药物2.2.药药物物代代谢谢的的个个体体差差异异大大，或或程程非非线线性性清清除除的药物的药物3.3.在某些病理状态下在某些病理状态下4

10、.4.合并用药时，药物之间的相互作用合并用药时，药物之间的相互作用5.5.需要长期服用的药物需要长期服用的药物6.6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、三、三、三、TDMTDM的方法的方法的方法的方法HPLCHPLC荧光法荧光法放射免疫法放射免疫法荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法四、四、TDM的注意事项的注意事项1 1 测试技术和方法必须具有高灵敏性测试技术和方法必须具有高灵敏性2 2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3 3 必须掌握好采药时间必须掌握好采药时间4 4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药

11、物浓度意目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大义更大5 5 有些药物的代谢产物具有活性有些药物的代谢产物具有活性6 6 药物的旋光性药物的旋光性7 7 样本必须及时测定。样本必须及时测定。第第3 3章章临床药物动力学基础临床药物动力学基础药药药药 物物物物 动动动动 力力力力 学学学学（又又 称称 药药 物物 代代 谢谢 动动 力力 学学，pharmacokinetics,pharmacokinetics,PKPK）是是应应用用动动力力学学的的原原理理研研究究药药物物及及其其代代谢谢产产物物的的体体内内过过程程，即即机机体体对对药药物物的的吸吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间

12、的关系。收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学临床药物动力学临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。物的吸收和处置的动力学过程。一、药物的体内过程一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorption of drug)药物吸收方式：药物吸收方式：简单被动扩散简单被动扩散易化扩散易化扩散主动转运主动转运胞饮胞饮 等等 影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：药物的转运

13、方式药物的转运方式 药物的理化性质药物的理化性质 给药途径给药途径 剂型剂型 吸收部位的血流状况吸收部位的血流状况 药物浓度药物浓度 1.1 1.1 消化道吸收消化道吸收(gastrointestinal absorption)(gastrointestinal absorption)口腔吸收口腔吸收 胃肠道吸收胃肠道吸收 从胃吸收从胃吸收 从小肠吸收从小肠吸收 从直肠吸收从直肠吸收 影影响响消消化化道道吸吸收收的的主主要要因因素：素：药物的理化性质药物的理化性质 剂型剂型 食物食物 胃肠道的功能状态胃肠道的功能状态 首过效应首过效应 药物的相互作用药物的相互作用 1.21.21.21.2 非

14、消化道吸收非消化道吸收非消化道吸收非消化道吸收 (Non-GI absorption)(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)静脉给药静脉给药肌肉注射肌肉注射皮下给药皮下给药肺吸入肺吸入皮肤给药皮肤给药2.药物的分布(distribution)a组织血流量b蛋白结合率：c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障3.药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物无活性药物转变

15、为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质产生有毒物质4.药物的排泄(excretion)肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率胆汁排泄二、药物动力学基本概念二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0 给药量K 消除速率常数机体1.2 二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.动力学过程（速率过程,rate process)2.1 一级速率(first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc

16、/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2.2 零级速率（zero-order rate)药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数2.3 2.3 饱和动力学过程饱和动力学过程(Michaelis-MentenMichaelis-Mentenkineticskinetics：dc/dc/dtdt=-=-V Vm mc/(Kc/(Km m+c+c)K Km m为米氏常数，为米氏常数，V Vm m为最大速率为最大速率当当K Km mcc时，即在低浓度时，时，即在低浓度时，M-MM-M式可简化为：式可简化为：dc/dc/dtdt=-=-V Vm mc c/K/Km m这这时时的的药药物物浓浓度度下下降降速速率率与与药药物物浓浓度度呈呈正正比比，相相近近于一级动力学。于一级动力学。当当当当cKcKm m时，即在高浓度时，时，即在高浓度时，M-MM-M式可简化为：式可简化为：dc/dc/dtdt=-=-V Vm m表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过表示药物