冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识第四版更新Word格式文档下载.docx

1、两种噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯吡格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较少使用。阿司匹林和噻吩并吡啶类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于NSTE ACS和PCI。氯吡格雷还是阿司匹林过敏者的替代用药。用药方法：氯吡格雷75mg，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量300-600mg。噻氯匹定：250mg，每日二次，需要快速起效时，负荷剂量500mg。治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。正在服用氯吡格雷患者，如准备进行CABG，可能的情况下，至少停用5天，最好7天，除非血运重建紧急

2、程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷5-7天。一级预防CHARISMA研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且年龄大于45岁患者15603例，低剂量阿司匹林75-160mg联合或未联合氯吡格雷。结果，在没有明确心血管疾病而仅具有多重危险因素的患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能明显降低主要疗效终点MI、卒中和心血管死亡。而具有明确心血管疾病的患者，如确诊冠心病和脑血管疾病，有症状外周血管疾病的患者联合应用双重抗血小板药物能降低主要终点。CHARISMA研究提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，而是对明确

3、冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗死/卒中/心血管死亡的危险12.5，无严重出血危险增加。仅具有多重危险因素的患者，双重抗血小板治疗没有益处。NSTE ACS急性期和长期治疗CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危NSTE ACS患者。在接受阿司匹林治疗的基础上使用氯吡格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。不准备进行早期（5天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂300mg负荷剂量，随后75

4、mg每日一次），并维持912个月。氯吡格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内（24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗。PCI阿司匹林和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。氯吡格雷仍优于噻氯匹定。PCI术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大

5、负荷剂量致600mg。PCI-CLARITY研究，证实即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38。此外，如果由于病变的特殊性（不适合PCI）或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风险。PCI术后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。对拟行PCI术的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12个月。对于出血风险不

6、大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定2周。如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素涂层支架术后应用3月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6-12个月。出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷帕霉素涂层支架术后2-3月，紫杉醇涂层支架术后6个月。STEMI以往在STEMI治疗中，氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影

7、并准备行PCI或支架植入术后（见PCI）。最新发表的CLARITY-TIMI28研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死在未接受直接PCI患者在阿司匹林基础上应用氯吡格雷可以获益。对年龄小于75岁，发病12小时内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯吡格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少36，30天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降20，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。COMMIT/CCS-2研究则发现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯吡格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件（包括死亡）。两项研究均显示

8、，在标准治疗（无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。由于现有治疗下仍有10的STEMI患者于出院后一个月内死亡，18的男性和35的女性在6年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。在STEMI患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯吡格雷（负荷300mg,75mg/d）可能使75岁以下患者获益。3GPIIb/IIIa受体拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPb/a受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批准使用三种静脉GPb/a受体拮抗剂单

9、克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban）。，可使急性冠状动脉综合征患者的临床事件下降35-50。应用GPIIb/IIIa抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。NSTE ACS急性期治疗在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。已报道了GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中

10、的价值。中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作PCI者，不建议使用阿昔单抗。最初，许多溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量，结果再灌注率提高，但出血风险也增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少1.2，对30天的死亡率几乎没有影响。联合用药组严重出血明显高于纤溶治疗组（13.3比4.1）。因此年龄大于75岁的患者，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。GPb/a拮抗剂主要降低PC

11、I的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。在PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危患者，使用GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗或埃替非巴肽）。若伴有肌钙蛋白水平升高接受PCI的NSTEMI/UA患者，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI患者中的使用是有争议的。接受PCI的STEMI患者，阿昔单抗优于埃替非巴肽，替罗非班或埃替非巴肽的研究资料有限。ISAR-REACT和ISAR-SWEET研究曾显示糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗对于低

12、危的PCI患者不必要。ISAR-REACT2研究探讨了在600mg氯吡格雷基础上应用阿昔单抗对进行PCI的高危ACS患者的作用，2022例入选前48小时有心绞痛发作并且伴肌钙蛋白升高或ST段压低超过0.1mv或一过性ST段抬高超过0.1mv（20分钟）或新出现束支传导阻滞，原位血管或静脉桥具有明显的病变可进行PCI，至少术前2小时应用大剂量氯吡格雷。与安慰剂组比较，阿昔单抗组主要终点事件30天内的死亡、MI、缺血导致目标血管紧急血运重建下降（8.9比11.9）。住院期间的严重出血（均为1.4）和轻微出血事件均没有显著差异。亚组分析中肌钙蛋白阴性患者两组间总死亡率没有显著性差异，而肌钙蛋白阳性者

13、明显获益。4其他抗血小板治疗没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。选择性磷酸二脂酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）、双密达莫等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。抗凝治疗1普通肝素（UFH）普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围5070秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体制定。普通肝素

14、的初始剂量可按体重调节，60-70U/kg（最大剂量5000U），随后12-15U/kg持续静脉输注（最大剂量1000U/kg）。普通肝素剂量调整方案，可参见下表。肝素剂量调整的方案aPTT重复推注量U停止静脉滴注时间改变滴注速率（ml/h）（U/24h）下次测aPTT时间120500030603（2880）0（0）-2（1920）-4（3840）6h次日晨注：首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注（40 U/mL）。第一次测定aPTT在静脉推注后的6小时，根据上述表格调整剂量，再根据最右侧一栏的时间再次测定aPTT。aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0.

15、35-0.7 U/mL。NSTE ACSs 急性期治疗UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用，可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。 链激酶溶栓的高危患者，可以考虑静脉普通肝素5,000U冲击量，随后以1,000U/h（80kg）或800U/h（0.5U/mL时，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出

16、血患者的抗Xa活性大约在1.82.0IU/mL。 STEMISTEMI患者的大规模随机临床试验对LMWH作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究。总的来说，尽管小型和中型试验中LMWH显示出优势，但常规应用LMWH替代UFH还需进一步研究。早期有一些较小规模的研究显示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的辅助抗凝治疗。 年龄75岁，肾功能良好（在男性，肌酐2.5mg/dL和女性肌酐2.0mg/dL），应用替奈普酶和依诺肝素（30 mg静脉推注，随后以1mg/kg皮下注射，q12h，用到7天或出院），是目前研究证据最多的一种给药方法。75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UF

17、H辅助溶栓。 ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与多种溶栓药物的联合应用和75岁以上患者提供了确实的证据。ExTRACT-TIMI 25随机入选超过2万例STEMI住院患者接受依诺肝素（静脉推注30mg，随后1.0mg/kg每12小时一皮下注射，年龄75岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射0.75mg/kg每12小时一次）或普通肝素静脉推注60u/kg（最大4000u）随后12U/kg/H静脉（最大1000u/h），联合应用150-325mg阿司匹林。80患者接受纤维蛋白特异性溶栓治疗，20链激酶溶栓。平均治疗时间UFH组为2天，而依诺肝素组为7天。主要终点30天的死亡和MI，依诺肝素

18、组低于UFH组（9.9比12.0，相对危险RR 0.83, p0.001）。次要终点（死亡、MI或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。TIMI严重出血和轻微出血的发生率在依诺肝素组较高，但颅内出血没有差异。包括死亡、MI和致残性卒中的净获益，依诺肝素组较优。 对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与LMWH至少48小时。 STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用LMWH预防性抗凝。许多NSTEACS患者接受PCI，LMWH逐渐取代了UFH，但PC

19、I术中监测LMWH的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用获有益结果。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。3维生素K拮抗剂

20、早年研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况： 对于高危MI患者包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐MI后3个月联合应用中等剂量华法林 （INR 2.03.0）和小剂量阿司匹林（100mg/天）。 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植入支架术

21、后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。 阿司匹林过敏：年龄75，出血危险小且可监测INR，华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯吡格雷治疗。阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5）；如植入支架，服用氯吡格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）。 STEMI患者发生缺血性卒中并有持续性心房颤动应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（INR2.0-3.0）。疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍

22、至少3个月。早期重叠LMWH或肝素，至华法林达到充分抗凝。 STEMI后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，MI后高危和低危患者，年龄75岁，长期（4年）应用高强度VKAs （目标INR 3.5; 3.04.0）不联合阿司匹林，或中等强度的口服华发林中等强度抗凝 （目标INR 2.5，2.0-3.0）联用阿司匹林。4直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与PF-4无相互作用，血浆半衰期短25分钟，无需抗凝监测，主要为水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是

23、一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。尽管阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定（Bivalirudin）是由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。这类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄证据正在积累。NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素诱导血小板减少症（HIT）的患者。针对进行介入治疗的中高危NSTE ACS患者，ACUITY研究随机比较下列三组：在阿斯匹林和氯吡格雷基础上，UFH或依诺肝素加b/a受体拮抗剂；直接凝血酶抑制剂比伐卢定加b/a受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定组的临床净获益明显优于另外两组。该研究为临床中高危NSTE ACS患者早期进行介入治疗的抗凝治疗提供新的思路，比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，但是当与糖蛋白