中医药治疗动脉粥样硬化使用的药物Word文档格式.docx

1、以后医学界在探讨冠心病的时候往往是分开讨论，这一点可以在各个心血管专著中看到。当然严重的冠状动脉粥样硬化还与高血压、心力衰竭等疾病相关，在讨论时同样也是专门讨论。将疾病按照不同的情况划分不同的类型这在临床治疗时候是非常必要的，但是对研究动脉粥样硬化的机制方面是没有必要的。因此本书不对单独的某一种类型的疾病进行深入探讨，至少这样对本书更适合。治疗动脉粥样硬化使用的药物一， 硝酸盐类1879年Murrel首次报告硝酸甘油可用于治疗心绞痛，以后有机硝酸盐被广泛用于心绞痛和其他心血管疾病的治疗；在接下来的1980年Furchgott等、1987年Ignarro等、1988年Palmer等人不断的辛勤工

2、作最终知道硝酸盐进入人体后释放的NO对人体的作用。人体内的NO化合物有两类，一类是外源性的，如硝酸甘油在体内释放NO；另一类是内源性的，主要存在于血管内皮细胞。硝酸盐作为外源性NO供体，进入人体后的主要作用是，舒X血管；这方面的讨论很多不再多说。有必要简单讨论一下内源性NO的问题：人体内产生NO存在两套系统【一氧化氮合成酶（NOS）】，一套是神经元型一氧化氮合酶，一套是内皮型一氧化氮合酶；诱导型一氧化氮合酶是人为作用的结果，有必要重新认识这种方法可能对人类产生的危害。既然有生产的必定有抑制的，这样才能达到系统的稳定；有两套生产NO的也应当有两套抑制NO生产的系统【NOS抑制剂】：一套是内源性一

3、氧化氮抑制剂（ADMA），一套是L单甲基精氨酸（L-MMA）；称为特异性内源性NOS抑制剂。两者都能竞争性抑制NOS，减少NO合成，但ADMA在血液中浓度是L-MMA的10倍，一般更为人关注。大家可以分析NO生产与抑制生产之间的关系是否有点象前面我多次引述的尧典中“羲氏家族”“和氏家族”观测天地的规则？生产的NO的有两套其实也是生物在进化过程中的自我调整；一旦一套出现严重问题，另一条可以作为补充。但是这两套生产系统又有截然不同的分工，分别负责各自的系统内的细胞NO的供应。【我们姑且认为它们是“羲仲”“和仲”他们是按照立春为始点计算一年并负责观察春秋两季的系统这是对太阳对地的作用系统】抑制的也有

4、两套系统，【我们姑且认为它们是“羲叔”“和叔”他们是按照冬至为始点计算一年并负责观察夏冬两季的系统这是对地对太阳的作用系统】。对NO的生产与抑制与尧典中的负责不同季节观察人比较，可能有人认为“牵强附会”；我的意思是告诉大家：中国古代对事物观察的方式是科学的，由此形成的哲学观点是有道理的；在用于生物医学观察人体内物质合成代谢应当是适合的。如果大家对此不屑一顾的话，我们可以再根据“蛋白激酶对eOS的正反馈调节（2）”与五行对照就会发现两者有一致性。同样可以用于其他物质的研究方面，不过凡事不要太机械；世界上的任何事情都不可能完全按照某一固定模式发展，在具体事件分析时应当学会变通，这样更好一些。如果大

5、家对我提出的观点表示怀疑，你可以任意找一种人体内源性物质进行分析，几乎都有两套生产系统与抑制系统。细心的朋友从NO的生产与抑制之间关系应当能看出它们与中国哲学的阴阳模式一致，如果将“生产”看作“阳”，那么“抑制”就是“阴”。同样“阳”即“生产”中也有主次，大量生产的是“阳”，少量生产的是“阴”；对抑制也是如此。这便是“理”。有其事，必有其理；理的总结需要智慧，通过对理的总结可以反过来“求其事”有其理，必有其事；按照“理”找“事”，这需要经验。这便是“道”。我想这也许是朱子语类中“天下未有无理之气 ，亦未有无气 之理。气以成形，而理亦赋焉”“有是理而后有是气 ，有是气则必有是理”的延伸罢。如果我

6、们不能从事物的现象中找出其中的理，只能说明我们的智慧不够；如果根据他人总结的理，无法找到对应的事，只能说明我们的经验不足。我想大家在批判任何一种观点以前，最好学会反省自己：究竟是自己的智慧不够，还是经验不足？如果你可以确定自己的智慧够、经验足的话，你必然可以找出事物之间的“道”与“理”，根据这些道理可以解决你要解决的问题；这样你在评价他人的观点的时候才能更客观、公正。前人的研究结果已经证明硝酸盐在治疗心血管疾病的主要是通过NO发挥作用，对动脉粥样硬化中的斑块内的脂质没有意义。我并不是说对治疗疾病本身没有意义硝酸盐通过扩X血管可以为心脏提供更多的血液，应当是有积极意义的。我只是认为对从根本上治愈

7、动脉粥样硬化作用不是太大。因此不再过多描述前人的研究成果，那样只是抄袭、引用，耽误时间。二， 受体阻滞剂该药于1960年开始应用（3），受体阻滞剂是一种最初主要治疗心绞痛和心律失常的药物，对高血压等疾病也有一定的疗效（4）。它可减慢心率、减弱心肌收缩性，降低血压和减少心脏做功。这类药物是心血管领域重要的药物之一；受体阻滞剂从心力衰竭的禁忌症变为适应症，该观念的更新是20世纪末最重要的进展之一（5）但是我们认为对动脉粥样硬化中的斑块尚没有发现有益的价值；因此不再讨论。三，钙通道阻滞剂1966年德国Fleickenstein实验室在论文中首次用到“钙拮抗剂”（6）；该药在20世纪80年代初期在临床

8、上崭露头角（7），主要心血管效应（8）：1，血管扩X；2，负性变时性和负性变传导性；3，对心肌细胞的负性肌力作用；并且可能对心肌具有一定的保护作用。这类药物与阻滞剂一样可以减少心肌耗氧量；同时可以扩X冠状动脉血管增加心肌供氧。同样这类药物对动脉粥样硬化意义不大，不具备从根本上治愈心血管疾病的基本条件；以此也不多进行探讨了。四，血管紧X素转化酶抑制剂1898年Tigerstedt和Bergmen首次发现肾素，20世纪50年代明确循环中存在完整的肾素血管紧X素醛固酮系统（RAS）（9）；血管紧X素转化酶抑制剂（ACEI）的最早起源为1965年从巴西一种洞蛇蛇毒中分离出一种多肽，1971年Ondet

9、i合成出第一个用于临床的ACEI；1977年第一个口服有限的ACEI，1981年首次投入市场；至今已经有20种以上的ACEI。（10）虽然认为这类药物与可以阻止血管紧X素，向血管紧X素（Ang）转化，且动脉硬化发生的各个阶段Ang都参与。但是迄今为止没有发现这类药物对动脉粥样硬化斑块具有积极意义，按照现有的资料分析这类药物很难使动脉粥样硬化斑块减退消失。五，抗血小板药在动脉粥样硬化的形成过程中，血小板聚集、活化在血栓形成中有重要作用，但是没有任何证据证明使用这类药物可以是动脉粥样硬化向好的方向发展；估计无法做到。六，其他新近研究的药物还有诸如：磷酸二酯酶抑制剂、神经内分泌抑制剂、内皮素受体拮抗

10、剂、抗凝药物、NEP抑制剂【用于抑制NEP活性而减少脑钠肽降解，增加内源性脑钠肽水平而治疗心力衰竭（11）】等等，以上提及的这些药物至少到今天为止没有发现对动脉粥样硬化的逆转有多少价值。七，降低外源性胆固醇的药物这类药物的药物学机理是阻断胆固醇的肝肠循环，达到降低血液中胆固醇的目的；事实已经证明这种方式不能使动脉粥样硬化斑块减退。八，降低内源性胆固醇的药物【他汀类药物】这是目前惟一一类对内源性胆固醇有意义的药物。在胆固醇合成过程中，HMG-CoA还原酶是控制合成速度的关键酶，抑制这种酶的活性可以降低胆固醇的合成量，从而达到降低胆固醇的目的。他汀药物的部分结构与HMG-CoA还原酶的基质HMG-

11、CoA结构相似，可和HMG-CoA竞争与酶的活性部位相结合，从而阻碍HMG-CoA还原酶的作用；使胆固醇的合成量减少。在所有关于他汀类药物降低胆固醇的研究实验中，只有在2006年公布的：极高强度他汀治疗对冠状动脉粥样硬化的影响（Effect of Very High-intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis, ASTEROID）研究中显示，瑞舒伐他汀（rosuvastatin）40mg/d，使用两年，LDL-C从最初的130.4 mg/d降低到60.8 mg/d，降幅为53.2；斑块体积减小0.79（中

12、位数）（P.001）。在最严重的一段10mm血管中，斑块体积减少9.1（中位数）（P.001），在整个血管中斑块减少6.8（中位数）（P（12）在日本进行的COSMOS实验，方法：病人从开始的2.5mg/d瑞舒伐他汀（rosuvastatin），在四周内增加到20mg/d；使用时间是76周。结果：LDL-C降低38.6+/-16.9%,HDL-C升高19.8+/-22.9%（两者，P.0001）。斑块减少5.1+/-14.1%（ P结论：对稳定的冠状动脉疾病的斑块恢复具有意义，对作为中级预防有益。（13）这是迄今为止，公布的惟一的可以使动脉粥样硬化斑块减退实验的他汀类药物，但是哈佛医学院做的瑞

13、舒伐他汀（rosuvastatin）降低LDL-C的实验，同样每天使用40mg,但是结论却是：斑块不因LDL-C的降低而减退。（14）因此我个人对瑞舒伐他汀（rosuvastatin）可以使动脉粥样硬化斑块减退表示怀疑，理由：第一，实验时间太长，ASTEROID有两年的时间，COSMOS时间76周；在这中间可能因为病人自身因素动脉粥样硬化斑块发生轻微的改变。第二，斑块减少的量太少，ASTEROID斑块改变0.79对改变血管血流量是没有任何意义，甚至这在允许误差X围内。即使是COSMOS斑块也仅仅是改变5.1+/-14.1%，这个改变量本身还包含斑块增加的成分，既是斑块平均减少5是完全可以做到的

14、，但是并不表示血管血液通过量就增加。第三，实验中缺乏最关键的数据斑块最大狭窄截面，这是决定血液通过量的关键。根据我们对动脉粥样硬化斑块影像学的研究情况看，这是一个非常复杂的问题。在对照观察使用药物前后影像学证据的时候，任何细微的疏忽都能导致实验数据的失真；比如对某一斑块最大狭窄截面的观察，如果单纯的按照百分比计算计算斑块最大狭窄截面与血管截面的比值，或者单纯的计算血管空腔面积，都是可能出现错误的。因为病人很可能在检查前后血管自身截面发生变化，也许是扩X药物的因素、也许是自身紧X的因素、也许是一些我们不知道的因素引起的两次检查时，血管自身截面发生轻微的变化。因此如果要观察药物对动脉粥样硬化斑块的

15、改变情况，除观察斑块的体积这个基本数据以外，还应当观察斑块最大狭窄截面面积、这个截面的血管总面积，这个截面血管空腔面积；当然不同的斑块应当分别观察。只有这样才能得出大家信服的数据！对于其他他汀类药物的实验结论基本一致，可以降低LDL-C，只是降低的幅度不同而已。有几项大规模临床试验报道，药物能够减少动脉粥样硬化患者发生临床事件的次数，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂，但是并不一定都伴有斑块大小的改变。、动脉粥样硬化是一个动态的炎症过程而不是非可逆的进展性疾病、（15）动物实验发现，普伐他汀可以改变斑块组成，使斑块趋于稳定，甚至脂质水平仍然维持在治疗前水平也可见此改变，但不能改变斑块体积。（16

16、）他汀类药物改变斑块体积的作用微弱。（17）很显然他汀类药物对动脉粥样硬化斑块基本上可以起到稳定作用，或者是延缓斑块紧X速度；逆转的可能性不是太大。从上面治疗心血管的主要药物我们不难发现一个问题：除硝酸盐以外，都是对人体内物质间的反应进行抑制、拮抗；这本身就值得我们思考。人体的物质之间的关系是相互稳定的关系，这种人为的阻止它们之间的反应，它们也许会利用另外一种我们不知道的方式进行前面我已经分析过【在没有证明全部物质如此以前，姑且认为这是一种假说】，人体内的物质生产可能存在两套系统，同样抑制系统也存在两套；如果阻止其中一套生产系统，另外一套可能作为代偿增加生产量。这也许是人类使用药物阻止物质间的

17、反应无法奏效的重要因素！欲从根本上预防心血管事件的发生，就必须逆转或彻底消退已出现的粥样硬化斑块。从这个家度看，目前的药物都不可能做到；因此有必要重新寻找出路。问题是如何寻找？ 上面提及的药物阻止物质间的反应问题，使我想起中国一个古老的故事：大禹治水的故事【见附件】。单纯地阻止胆固醇的合成不如疏导胆固醇排出体外：不论采用那一种方式阻止体内的物质反应，这些物质仍在体内；只有将过剩的物质转化为可以排出体外的物质，才能真正降低胆固醇。目前关于胆固醇如何代谢人们并不是十分明确，我们也只是根据我们的研究资料与实验数据推测：LDL-C可以转化为TG，然后排出体外；这需要进一步证实。不过根据我们观察的结果看

18、，没有遗传性缺陷疾病的动脉粥样硬化病人血液中LDL-C应当可以在很短的时间内【大约2周内】恢复到正常X围内，在这期间，即使严格控制饮食，一些LDL-C在正常X围内的病人可能出现轻微上升，但一般不会超出正常X围。随后TG上升，再向后TG、LDL-C。HDL-C下降。2周斑块可以开始减退，4周可以减退25左右。不过这需要不同地区不同人群的进一步验证。既然抑制胆固醇合成无法达到斑块减退的目的，改为疏导也许可以做到不论如何这也不失为一种解决问题的思路。相关资料在以后会讨论。【说明】：心血管疾病似乎不应当仅仅存在于现代，似乎古代就有，只是由于历史的局限性在很久以前人们没有认识到动脉粥样硬化的存在根据对马

19、王堆汉墓辛追遗体的解剖发现，她有严重的冠状动脉粥样硬化（中南大学湘雅医学院病理学教授，解剖马王堆千年古尸“辛追”的主刀人彭隆祥先生的介绍health.oeeee./a/20090915/352359.html “解剖过后，我们开始研究“老太太”的内脏，发现食道里有食物残渣、小肠里有138颗半甜瓜籽、胆囊里有结石、心脏动脉有粥样硬化斑块。这些细节透露了死因：她患有动脉硬化、冠心病、胆结石等疾病，身体还很肥胖”-本书作者没有看到解剖的详细研究报告，因此不方便对此多加评论；但我相信彭隆祥先生解剖结论应当是可信的）。另外一个因素是：发病率的问题，动脉粥样硬化的发病似乎同：人体摄入总能量的多少与运动量的

20、大小以及各种物质间的比例有关系；很久以前在人类生存问题尚不能维持的情况下，总体上说摄入的能量应当不会超过现代人类，而运动量相当大于现代人类的情况下。动脉粥样硬化的发病率低下是很正常的，正是因为发病率低下人们对此病的认识才不充分假设现代人类动脉粥样硬化的发病率也是很低的话，同样不会像现在这样有非常多的医生从事这方面的研究工作。关于对疾病的认识问题我们将在以后论述。对胆固醇与动脉粥样硬化的认识过程胆固醇这个词的意思是胆石，这个名字的由来是：胆固醇几乎在200年前就从人的胆石中分离出来（1）。十九世纪中期的时候在动脉粥样硬化斑块中发现含有大量的胆固醇等脂质（2）；当发现胆固醇是动脉粥样硬化斑块中的主

21、要成分时，就提出胆固醇与动脉粥样硬化有关的观点。1908年，俄国科学家阿尼斯可夫，用含高胆固醇的食物（如鸡蛋黄、奶油等），喂养家兔第一次成功地造成了类似人类的动脉粥样硬化斑块模型。由此他得出结论，“没有胆固醇，就没有动脉粥样硬化”。Alexis Carrel发现了心绞痛和冠状动脉狭窄之间的关系。胆固醇化学结构的阐明是1910年和1920年代有机化学的重要成就之一。1928年，德国化学家Windaus和Wieland因对胆固醇和与其密切相关的胆酸结构的研究而获得了诺贝尔化学奖（3）。美国医生Herrick于1912年首次描述了非致命性心肌梗塞的临床表现。更早的报道见Strazhesko和Obra

22、ztsov的德文资料，他们研究了5例心肌梗塞，其中3例被尸检证实（4）（a）。20世纪30年代首次报道血清胆固醇升高与ASCVD相关。随后大规模的流行病学研究，比如七国研究（a）和Framingham研究（b）均证实血清胆固醇和CHD之间的强关联。在一项多危险因素干预试验中，检出365222名无心肌梗死史的男性，并追踪观察6年内CHD的发病情况。结果表明血清胆固醇水平和CHD之间有较强的剂量反应关系（c）。、这些研究和许多其他流行病学即观察性研究奠定了“胆固醇假说”的基础。这个假说阐述了血清胆固醇和动脉粥样硬化存在因果联系，降低血清胆固醇可以减少动脉粥样硬化性疾病的发生。（5）20世纪30至4

23、0年代欧洲冠心病的发病率极低。二战后，西方国家心血管疾病因死亡率在19641965年达到顶峰，然后逐渐下降（5注）1964年Konrad Bloch教授和Feodor Lynen教授因为他们的发现“胆固醇和脂肪酸新陈代谢的机制和规则”获得诺贝尔奖。在20世纪60年代末期和70年代初期，冠心病的死亡率在世界各地都在下降，这个下降趋势在北美洲，比利时、芬兰，以色列、日本、澳大利亚和新西兰还在继续。、相反，在大多数东欧国家如苏联和瑞典，冠心病的死亡率都在增加（6）。60年代末期开始的冠心病的死亡率下降，很大程度上得益于50年代开始人们对胆固醇与动脉粥样硬化之间的认识提高“最近又确定了胆固醇和人疾病之

24、间的另一种关系。在近十年中对膳食中和血液中胆固醇和其他脂肪的数量与粥样硬化的关系进行了热烈的讨论，讨论还见诸于报纸。（7）”1973年Brown教授和 Goldstein教授发现LDL受体是胆固醇研究的一个里程碑，为此获得1985年诺贝尔奖。科学界对胆固醇与动脉粥样硬化的过程也是不断寻找更好的治疗药物与方法的过程，关于药物方面论述很多，我们仅仅在此做简单性描述：最初发现动脉粥样硬化、以及发现动脉粥样硬化斑块中的物质是胆固醇时候，治疗使用的药物是扩X血管或控制饮食中的脂肪摄入量；到认识到胆固醇与ASCVD相关以后，开始使用药物降低外源性胆固醇；在认识到LDL代谢机制以后，研制出现在降低胆固醇的主

25、要药物他汀类药物。另外值得注意的两类药物是，1960年开始应用的受体阻滞剂与上世纪80年代初期刚在临床上崭露头角的钙通道阻滞剂也都是很不错的治疗心血管的药物；但是这两类药物对胆固醇、动脉粥样硬化斑块影响似乎不大；因此不再以后我们的讨论X围之内。受体阻滞剂研发人员于1988年获得诺贝尔奖。根据1964年、1985年诺贝尔生理医学奖的研究资料我们不难看出，当时医学界对新的研究成果所抱的期望；比如：在1964年的时候S. Friberg先生对Konrad Bloch教授和Feodor Lynen教授发现“胆固醇和脂肪酸新陈代谢的机制和规则”的评价“在不久的将来，你们的发现可能找到新的方法治疗一些人类

26、的疑难疾病，特别是心血管疾病（8）。”在1985年的时候，希望通过Brown教授和Goldstein教授的发现拓宽人们对胆固醇新陈代谢的认识增加避免动脉粥样硬化和心脏病发作的可能性，找到更好的药物治疗心血管疾病（9）。很多年过去，虽然找到他汀类药物，但是仍然没有找到可以从根本上治愈动脉粥样硬化的方法。我说这些并不是对任何前辈有任何不尊敬，相反我们提出的新的观点正是建立在这些前辈的基础之上的。我的意思不过是我们应当反思过去的思路是否存在缺陷，也许这样更有利于问题的解决。当我们认真研究以前的资料的时候就会发现很多正确的观点，直到今天还没有为人们正确认识的。1964年的诺贝尔生理医学奖的讲演稿中就告

27、诫人们：胆固醇是我们所有细胞中必须的成分，并且具有重要的功能（10）。1985年再次告诫人们：胆固醇是人与脊椎动物的所有器官中重要的物质，对细胞膜和胆酸合成以及生命至关重要（11）。并提醒人们：不应当极力避免胆固醇，因为这是不可能的也是没有必要；因为人们细胞就生产胆固醇这种对生命重要的物质（12）。其实更早到1928年时候就已经直到胆固醇对人的重要性，但事实上人们对待胆固醇的态度并不礼貌；1908年，俄国科学家阿尼斯可夫得出结论“没有胆固醇，就没有动脉粥样硬化”；这是非常极端的观点，这种观点不但没有得到纠正甚至有越演越烈的趋势，比如胡大一先生在国人健康手机号中竟然说“没有胆固醇就没有冠心病（1

28、3）”同样极端且不负责任的话。如果说阿尼斯可夫的结论是因为当时并不完全了解胆固醇对人体的作用与价值、意义，有情可原的话；那么胡大一先生在中国当今心血管研究领域也算是比较有名气的专家虽然在这一研究领域并没有做出多大的成就，但毕竟是“瘸子里选出的将军”如此敌视胆固醇实在没有水平！稍微有一点生理学常识的人都知道“胆固醇是细胞中重要的物质”，我们可以这样说“没有胆固醇就没有人的生命”作为一个负责任的心血管领域的学者最起码不应当误导公众“仇视”胆固醇这种人体必须的物质。胆固醇并不可怕，可怕的是错误的认识。另外一种趋势是：在认识到动脉粥样硬化斑块中是胆固醇以后，大剂量的药物降低胆固醇，结果几十年的经验证明

29、根本无法做到，因为人体细胞会合成。再后来他汀类药物的出现，一些主X降低胆固醇特别是认为“低密度胆固醇是坏东西”的人仿佛找到灵丹妙药，以为这次可以从根本上治愈动脉粥样硬化了；比如DANIEL J RADER教授在埃里克 J托普主编的TOPOL心血管病学中这样写道：由于大量的临床研究结果的发表，积极的调脂治疗策略越来越得到支持。这些研究促进了预防急性冠脉事件的防治策略，从关注血管造影病变大小即血管的狭窄程度转向对斑块是否稳定的关注。一些著名专家撰写的评论对于采用积极的调脂治疗以降低CHD发病及死亡表现出积极的热情。诺贝尔奖获得者Goldstein和Brown在一篇发表于科学杂志的评论中写道：“胆固醇假说的证明，有效药物的发现及遗传易感因素的确定，利用这些最新的研究成果或许可以在下世纪注21世纪初结束CHD作为主要公共卫生问题对人类的威胁（a）”。美国心血管病学杂志的编辑Roberts博士称他汀类药物对于动脉粥样硬化症来说，就像青霉素对于感染性疾病一样，是“一种神奇的药物”。至