化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则Word文档格式.docx

1、涂层密封件、非涂层密封件；涂层密封件包括覆膜、涂膜和镀膜等。2.1.2 热塑性弹性体密封件热塑性弹性体是由结成疏松化学交联网络的大分子组成；在特定温度下，其材料的软硬程度和形变难易取决于其物理内聚力。大多数普通热塑性弹性体材料在常温下柔软而易于变形，所以其又被称为类橡胶材料。热塑性弹性体是具有类似于弹性体材料特性的热塑性塑料，在常温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料，这种特性取决于材料特定的分子结构。热塑性弹性体与弹性体的主要差别在于前者加热时可以熔融，即能够可逆地改变其力学状态，从而使一些在传统弹性体材料加工过程中不能使用的加工工艺可以在热塑性弹性体加工中得到应用。热塑性弹

2、性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。按照化学结构可分为苯乙烯系嵌段共聚类（Styreneic block copolymers, SBCs）、聚氨酯类（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、聚酯类（Thermoplastic polyethylene elastomer, TPEE）、聚酰胺类（Thermoplastic Polyamide elastomer, TPAE）和聚烯烃类（Thermoplastic polyolefin , TPO）等。2.1.3 药品包装用密封件按照药品的剂型及给药途径，密封件可分

3、为：注射剂用密封件、吸入制剂用密封件、液体制剂用密封件，其他密封件等。注射剂用密封件有：注射液用卤化丁基橡胶塞，注射用无菌粉末卤化丁基橡胶塞，注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯片，预灌封注射器组合件中的橡胶活塞，预灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫片。吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要为三元乙丙橡胶（Ethylene propylene diene monomer, EPDM）。其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。2.2 密封件配合（方）与加工工艺2.2.1 橡胶密封件通常情况下，橡

4、胶生产企业是根据成品的性能要求，考虑加工工艺和成本等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及其用量。2.2.1.1 橡胶的配合体系一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、填充增强体系、软化增塑体系和防护体系，有时还包括其他配合体系。1）生胶体系：称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的方法制得的未经过任何加工的高分子弹性体。如，异戊橡胶，丁基橡胶，乙丙橡胶等。2）硫化体系：其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。硫化体系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。硫化剂：是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。目前使用的硫化剂有硫磺、含硫化合物

5、、过氧化物、醌类化合物、胺类化合物、酚醛树脂和金属化合物等。硫化促进剂：是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。常用的促进剂按其化学结构分为噻唑类、秋兰姆类、亚磺酰胺类、胍类、二硫代氨基甲酸盐类、醛胺类、黄原酸盐类和硫脲类。硫化活性剂：是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。活性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌等。3）填充增强体系：包括增强剂和填充剂，它们可以提高橡胶的力学性能，改善加工工艺性能，降低成本。增强剂是指可提高橡胶物理机械性能的物质，橡胶工业常用

6、的增强剂主要有炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他矿物填料。填充剂是指在胶料中主要起增加容积作用的物质，橡胶制品中常用的填充剂主要有碳酸钙、陶土（二氧化硅、三氧化二铝、三氧化二铁、氧化钙、氧化镁等）、高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（碳酸镁）等。4）软化增塑体系：是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶制品的硬度和混炼胶的粘度，改善加工工艺性能。增塑剂按其来源不同可分为石油系增塑剂、煤焦油系增塑剂、松油系增塑剂、脂肪系增塑剂和合成系增塑剂。5）防护体系：是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；也称为防老剂。根据其作用可分为抗氧化剂、抗臭氧剂、有害金属离子作用抑制剂、抗疲劳老化防紫外线辐

7、射防老化剂。主要有胺类和酚类等防老剂。6）其他配合体系：主要是指一些特殊的配合体系，如阻燃、导电、磁性、着色（氧化铁、钛白粉、天然气炭黑）、发泡、香味等配合体系。2.2.1.2 橡胶的加工工艺橡胶制品的制备过程一般包括塑炼、混炼、压延、压出、成型、硫化等加工工艺。1）塑炼：是指使生胶由弹性状态转变为具有可塑性状态的工艺过程。2）混炼：是指将各种配合剂混入生胶中制成质量均匀的混炼胶的过程。3）压延：是指利用压延机辊筒之间的挤压力作用，使物料发生塑性流动变形，最终制成具有一定断面尺寸规格和规定断面几何形状的片状材料或薄膜状材料；或者将聚合物材料覆盖并附着于纺织物表明，制成具有一定断面厚度和断面几何

8、形状要求的复合材料。4）压出：是指胶料在压出机机筒和螺杆间的挤压作用下，连续地通过一定形状的口型，制成各种复杂断面形状的半成品的工艺过程。5）成型：是指把构成制品的各部件，通过粘贴、压合等方法组合成具有一定形状的整体的过程。6）硫化：是指胶料在一定的压力和温度下，橡胶大分子由线型结构变成网状结构的交联过程。硫化后的橡胶由塑性的混炼胶变为高弹性的或硬质的交联橡胶，从而获得更完善的物理机械性能和化学性能，提高和拓宽了橡胶材料的使用价值和应用范围。硫化方法主要有冷硫化、室温硫化和热硫化。2.2.1.3 典型密封件-橡胶塞的制造过程1）原材料配合工序：按照生产配方，对各种物料进行称量；2）混炼工序：将

9、称量好的橡胶和各种助剂在密闭式炼胶机或开放式炼胶机中混合均匀，然后根据工艺要求，将混炼好的胶料压成合适的胶片；3）硫化工序：是密封件的成型工序；将混炼胶放入硫化模具中，经过高温高压和一定时间，橡胶发生化学交联反应而定型成为产品（为了便于密封件脱模，该工序会使用乳化硅油做脱模剂）；4）冲切工序：将硫化成片的密封件用冲切设备冲成单只产品；5）清洗工序：使用纯化水或注射水对胶塞进行清洗、硅化，然后干燥（灭菌），清洗过程中会加入适量二甲基硅油（以下简称硅油）硅化，使胶塞滑爽、走机顺畅；6）包装工序：在C+A洁净区域，用双层无菌塑料袋包装，然后移到外包装间纸箱封装。2.2.2 热塑性弹性体密封件热塑性弹

10、性体密封件在高温时可以像塑料一样采用注压、挤出、吹塑、模压等加工工艺，无硫化工艺过程。热塑性弹性体的性能是由其结构决定的。一般为多相结构，至少由两相组成，各相的性能及其之间的相互作用将决定热塑性弹性体的最终性能。由于热塑性弹性体使用的加工助剂和配合剂较少，其是一种相对洁净的高分子聚合物。2.3 密封件的主要性能及质量指标根据密封件的实际使用要求，其检测项目和检测内容会有所不同。通常的检测项目和常用的测试方法包括：a. 物理和化学鉴别：密度法、灰分测试、红外光谱法（IR）等；b. 通用性能测试：不溶性微粒、易挥发性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；c. 化学性能：澄清度与色泽、紫

11、外吸光度、易氧化物、pH变化值、不挥发物、电导率、重金属、铵离子、锌离子等；d. 生物性能：溶血、热源、急性全身毒性试验等；e. 功能性：预灌封注射器用橡胶活塞的滑动性等。对于具体的密封件产品，详细的测试项目和测试方法可参考相应的YBB标准。从配方组成和制造工艺可以看出密封件成份复杂多样，而密封件的质控项目也只是针对常规配方工艺的通用性项目，并不能对所有可能的影响药品质量安全的因素进行控制。因此，药品生产企业须与密封件生产企业建立良好的紧密的联系，了解拟用密封件中存在的可能引入至药品中需要进行研究及控制的项目，建立有针对性的密封件内控质量标准。2.4 密封件的选择及确认原则药品生产企业在选择及

12、确认包装密封件时应以对药品的包装、储存、运输和使用中起到保护药品质量、实现给药目的为原则。密封件生产商在进行配方设计和开发时，应依据相关的法律法规选择符合食品、医药品的配合体系和用量，并能确保密封件产品配方的一致性和生产加工工艺的稳定性；且其产品质量符合国家YBB标准或其他等同标准。药品生产企业在对医药用密封件产品的基本的质量要求进行选择和评价时，首先应了解其执行的质量标准（如国家药包材标准2015年版或等同标准）和质量保证体系（如ISO15378或等同标准）等，选用标准符合性好，质量保证体系完善、信誉好，能够建立良好沟通、预见有产品适用性的密封件生产商的产品。然后，再从药品与密封件相容性研究

13、的角度收集密封件的基体材料和配合剂信息，评估生产商使用的基体材料和配合剂的种类及添加量是否符合相关的法律法规，并通过审计要求生产商确保密封件产品的配合和加工工艺稳定，如有变更应及时通知药品生产企业。最后，进行密封件的选择及确认研究；包括体内外生物反应性试验，以及与药品的相容性研究；通过体内外生物反应性试验选择密封件，根据与药品的相容性研究及安全性评估结果确认密封件，并做出密封件适合或不适合包装相应药品的结论。如经研究确认密封件适合包装相应的药品，则最终确定选用生产商的产品名称、型号、规格及质量标准。另外，建议药品生产企业采用专属性强的检测方法，加强密封件的质量控制；研究常规的提取试验方法、制订

14、可提取物的可接受标准；用可提取物检测的高效液相色谱-二极管阵列（HPLC-DAD）或气相色谱-质谱（GC-MS）谱图进行密封件质量的定性、定量评估，并建立其与迁移试验浸出物安全性水平的相关性。3、药品与密封件发生相容性风险分级 根据药品的剂型、临床给药途径，制剂处方的物理形态与理化性质，以及与所用包装密封件发生相互作用的可能性，可将药品的使用风险分为最高风险（直接接触人体组织或进入血液系统）、高风险和低风险几个等级；可将药品与包装密封件发生相互作用的可能性分为高风险（液体制剂）、中等风险和低风险几个等级。实际应用和相关研究表明，吸入制剂、注射剂与包装密封件发生相互作用的几率更高，风险更大；因此

15、，对吸入制剂、注射剂，特别要注意进行药品与包装密封件的相容性研究。对其他液体制剂，可在进行相关风险分析评估的基础上，酌情进行与包装密封件的相容性研究。表1列出了不同给药途径药品的风险分级及其与包装密封件发生相互作用的可能性。表2列出了不同剂型药品常用的密封件。表1.不同给药途径药品的风险分级及其与包装密封件发生相互作用的可能性不同给药途径的剂型的风险分级制剂与包装密封件发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂和溶液，注射液和注射用混悬液无菌粉针剂及注射用分针吸入粉雾剂眼用溶液和混悬液鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂局部用溶液和混悬液，局部及舌下用气雾剂口服溶液和混悬液局部用粉剂口服粉剂片剂胶

16、囊等口服固体制剂表2.不同剂型药品常用的密封件给药途径/剂型常用的密封件备注吸入气雾剂和溶液，鼻腔喷雾剂乙丙橡胶密封件注射液，注射用混悬液注射用卤化丁基橡胶塞，聚异戊二烯胶塞无菌粉末和注射用粉末注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞局部用溶液和混悬液，局部用和口腔用气雾剂三元乙丙橡胶密封件卤化丁基橡胶密封件硅橡胶密封件4、相容性研究的考虑要点密封件在选择和使用时，应具备如下特性：保护性、安全性、相容性与功能性。安全性除包括所用密封件材料和制造过程中引入的物质是符合安全性要求的，还包括其与所包装药品具有相容性。相容性研究是证明密封件与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者

17、产生安全性风险的过程。4.1 药品与密封件的相互作用药品与密封件长期接触后，可能会发生密封件组分（和/或组分的降解产物）向药品中迁移，以及密封件对药品组分的吸附，并发生进一步的物理和/或化学反应。发生迁移所致的可能反应包括：密封件中某些具有化学活性的低分子有机物迁移进入药品，可催化或与药品成分发生化学反应，导致药品颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化学活性的低分子有机物，包括表面硅油等，迁移进入药品，造成不溶性微粒增多，并可能絮凝成线状物，造成可见异物超标；密封件无机填料引入的元素或离子（如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的As、Cd、Sb）会迁移到药品中

18、，导致某些药物产生沉淀，或产生潜在的安全性风险等；密封件中某些具有生物毒性的有机物，会影响橡胶密封件的溶血性能，或导致细胞毒性超标等。另，因可能存在容易被橡胶吸附的化学结构，有些药物活性成分和/或辅料会被直接接触药品的密封件吸附，造成药品有效成分和/或功能性辅料含量降低，以及理化性质等改变；如无涂层的溴化丁基橡胶塞对丁苯酞注射液中的丁苯酞具有极强的吸附作用，短时间就会造成药品中有效成份消失。对橡胶密封件用作脂溶性活性成分的包装，要特别关注密封件对药物的吸附。4.2 相容性研究的一般步骤相容性研究过程主要分为如下六个步骤：1）确认密封件组分的法规符合性以及密封件产品的质量标准符合性，收集进行相容

19、性试验所需要的基本信息，包括：与密封件有关的配方信息、加工助剂信息、清洗剂和清洗方式、硅油、涂层材料（如有）、灭菌（如有）等信息；与药品有关的处方组成、关键工艺参数、规格、装量、储存条件、给药途径、给药方式和每日最大使用剂量等信息。2）拟定相容性研究的试验方案。根据密封件的特点、药品的特点，确定试验样品的批次及数量；根据包装规格及每日最大使用剂量，通过化学计量学计算，制定提取试验样品的制备方法；根据密封件的配合及加工工艺，开发针对相应可提取物的检测方法等。3）对密封件进行提取试验和/或模拟提取试验，对于覆膜胶塞和镀膜胶塞可以一起也可以分别进行提取试验；对可提取物的检测方法进行方法学研究；对可提

20、取物进行风险评估并预测潜在的浸出物；如果可提取物中出现基因毒性、致癌性物质或其他的毒害物质，需慎重评价其风险的可控程度，并做出继续使用或更换密封件的决定。4）采用使用密封件的拟市售包装的药品进行浸出物研究（迁移试验）。对浸出物的检测方法进行充分的方法学研究，确认检测方法能专属、准确、灵敏、稳定地检出待测的浸出物。迁移试验可与药品的加速和长期稳定性试验一同设计，检测稳定性试验相应时间点样品中的浸出物，观察浸出物的变化趋势，对试验数据进行必要的统计分析和总结。5）进行可提取物和/或浸出物安全性评估，建议采用列表的方式；可提取物包括检测项目（可提取物名称）、提取溶媒及提取条件、分析方法，以及可提取物

21、的来源分析，浸出物包括检测项目（浸出物名称）、检测到的最高含量水平、人每日最大摄入量、人每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）、安全指数等。6）对药品与包装所用密封件的相容性进行评估；结合其它保护性、功能性等适用性要求得出密封件是否适用于药品包装的结论。5、相容性研究的主要内容与试验方法5.1 密封件配方关键性能表征：应视情况对密封件配方进行表征确认。5.2 药品与密封件相关信息的收集在设计相容性研究试验方案之前，必须要了解密封件与药品的接触方式及接触条件，以及密封件的生产工艺、清洗方式和清洗剂等；因一些在工艺过程中用到或接触的物质可能会在生产过程中被带入

22、到密封件中。同时，收集药物制剂的处方、工艺、给药途径、给药频率及给药剂量，以及疗程等信息。5.3 部分可提取物及分析方法的初步确定根据配方和加工工艺，初步确定密封件可提取物的种类和检测方法，包括（但不限于）：硬脂酸和软脂酸（GC-MS）、正己烷（GC）、酚类抗氧化剂（BHT，lrganox1010；HPLC）、卤代低聚物（GC）、金属离子（Mg, Ca, Zn, Si, Ti，Al；ICP-OES）、硫、氯化物和溴化物（IC法）、亚硝胺及亚硝胺类化合物（GC-NPD，GC-MS）、2-巯基苯并噻唑（MBT）、多环芳香烃（GC-MS）等。可能用到的检测方法有，气相色谱-质谱联用法（GC-MS）、

23、高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC-FID、GC-NPD）、离子色谱法（IC）、电感耦合等离子发射光谱法（ICP-OES）、原子吸收光谱法（AAS）等。5.4 可提取物研究可提取物研究包括材料提取试验和包装容器系统模拟提取试验。材料提取试验的关注点是材料本身具有的无机或有机可提取物，包括密封件配方组成成份及加工工艺过程中添加的物质等。包装容器系统模拟提取试验的关注点则是在药品或模拟药品（当药品成分复杂，对可提取物的检测有干扰时采用模拟药品）与密封件实际接触的情况下，采用超出正常生产、贮藏条件提取得到的无机或有机可提取物。例如，对最终灭菌工艺的注射剂，采用提高灭菌温度、延长灭菌时间提取

24、；对吸入制剂，采用高于加速试验条件放置一段时间提取等。可提取物研究是指采用适宜的溶媒、药品或模拟药品，选用一定的提取方式和提取条件，在较严苛的条件下，对密封件材料进行的提取试验研究；目的是通过良好设计的提取试验，对密封件组分中可提取的无机物和有机物进行可能的定性定量研究，用化学分析的方式，同时借助相关文献对可提取物（密封件中溶出的添加剂、覆膜或镀膜材料中添加剂、加工助剂、聚合单体及其降解物等）进行初步的风险评估，提示预测潜在的目标浸出物，并依据提取试验研究中获得的已知可提取物的种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究。5.4.1 提取介质材料提取试验提取介质的选择要充

25、分考虑密封件配方成份的特点；包装容器系统提取试验的提取介质的选择要充分考虑药品的处方组成成份的特点。提取介质首选药品溶液或复溶后的药品溶液。有些药品的处方成份比较复杂（如脂肪乳等），或在相对剧烈的提取条件下药品及辅料可能会降解或聚合；当以药品溶液或复溶后的药品溶液为提取介质存在明显的测定干扰时，可优先选择不含活性成份的空白制剂溶液或接近药品溶液性质的替代溶液（模拟药品）。提取介质的选择应兼顾药物制剂处方中辅料的结构或极性的相似性，对于酸性和碱性药物，还应特别考虑提取介质的酸碱性与之相似。选择提取介质的关键因素包括：溶媒的极性、pH值及缓冲溶液、增溶剂、电解质（离子强度）等；研究者应根据药品的特

26、性进行选择或者做适当调整，以下几种提取溶媒仅作为选择的参考（不代表该介质适合特定的药品）：1） 不含活性成分的空白制剂溶液；2） 纯化水；3） 酸性缓冲溶液（pH=2.5， pH值应不高于药品实际处方）；4） 碱性缓冲溶液（pH值应不低于药品实际处方）；5） 不同浓度的醇溶液（醇浓度应不低于药品实际处方）；6） 正己烷或二氯甲烷（仅适用于气雾剂或特定用途）。5.4.2 提取方式选择提取方式应重点考虑药品的制备工艺条件及与密封件接触的实际情况。如，可以将密封件按照一定的比例（材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比）浸泡于提取溶媒中。为减小样品的尺寸，或得到更多的可提取物信息，可将密封件切割成小条或

27、块，但应避免如碾磨等剧烈手段。也可以将提取溶媒加入到与密封件配套的包装容器（如西林瓶、铝罐等）中，并用密封件密封后进行提取。常用的提取方式包括提高温度条件下的加速提取、超声提取、索氏提取、回流提取和强化的灭菌工艺循环提取等。各种提取方式都具有各自的优点和局限；如回流提取的效率较高，但提取介质为水溶液时，由于水的沸点较高，回流提取则过于苛刻，可能导致某些有机可提取物发生进一步的降解；在密封容器中采用加速提取的方式效果较好；研究者可根据药品及密封件的特性综合考虑选择适合的提取方式。5.4.3 检测方法及方法学验证检测样本的制备应根据待测物的性质及检测方法的灵敏度，制备检测样本；因可提取物的浓度通常

28、较低，需经过适当的前处理过程制备可提取物的检测样本。常用检测样本的制备方法：1、直接测定：如分析方法足够灵敏，可采用提取液或模拟提取液直接进行分析测定，无需富集前处理；2、减压浓缩富集：采用减压旋转蒸发浓缩的方法制备检测样本，但需注意防止温度过高影响样本中待测物的稳定性，避免样本在富集处理过程中待测物进一步降解破坏的情况发生；3、液相/固相萃取：对于提取液或模拟提取液的浓度较低，采用的分析方法的灵敏度达不到检测要求时，可对提取液或模拟提取液进行液相/固相萃取；但需注意液相萃取溶剂和固相填料及洗脱溶剂的选择，并采用加内标的方法，确保待测物能有效富集。检测方法无机物检测：主要用水溶性样品，检测方法有：电感耦合等离子体-原子发射光谱法（ICP-OES），电感耦合等离子体-质谱法（ICP-MS），原子分光光度法（AAS）等；有机物检测：有机介质样品或水性介质样品；主要方法有：HPLC-DAD、高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS）、离子色谱法（IC）、气相色谱-氢火焰离子化检测器（GC-FID）、GC-MS和傅里叶变换红外光谱法（FTIR-ART）等。方法学验