他汀类药物的非心血管作用题库Word文档下载推荐.docx

1、肌痛则指出现肌肉疼痛不伴肌酸激酶升高。胆固醇治疗试验（CTT）协作组对26项随机对照试验共17万例患者进行了一项Meta分析，研究者分析了人体试验中横纹肌溶解的个例。其中5项试验比较高强度他汀（估计降LDL-C50%）与低强度他汀（估计降LDL-C为30-45%）的试验发现额外风险为4人/10000人（14例 VS 6例）。有21项试验为安慰剂与他汀比较，横纹肌溶解的额外风险为1人/10000人（14例 VS 9例）。在两项比较辛伐他汀80mg与20mg的试验中，高剂量组横纹肌溶解的发生均大于低剂量组。估计肌炎和横纹肌溶解的总发病率为0.5/1000人年和0.1/1000人年。一项系统综述评估

2、了35个他汀试验（74102例患者）中肌病风险与他汀使用的关系。有16项试验（68110例患者）报告了横纹肌溶解，未发现他汀类药物较安慰剂的风险明显升高（相对风险=1.06）。此外，有近乎60%的横纹肌溶解发生在同时服用与他汀相互作用药物（如贝特类药物）的患者身上。根据研究设定的阈值，16项试验（41457例）出现肌酸激酶升高，部分患者出现肌肉疼痛，但肌酸激酶的升高与他汀治疗没有关系。21项试验（48138例）出现肌痛不伴肌酸激酶升高。他汀类药物较安慰剂出现肌痛的相对风险为0.99（0.96-1.03）。当对个别药物进行评估时，与安慰剂相比，只有阿托伐他汀肌痛的发生率较高（5.1% v 1.6

3、%）。对西立伐他汀的单独分析显示，西立伐他汀发生横纹肌溶解的风险是安慰剂的12倍。由于横纹肌溶解的风险，该药已于2001年撤市。近期的第3个Meta分析同样评估了肌病，在14项一级预防研究中（46262例患者），9项报告了肌痛，但未出现肌酸激酶升高。他汀类药物与安慰剂的风险无明显区别（7.9% v 7.6%），两组间肌炎（0.3% VS 0.2%）和横纹肌溶解未见明显增加。对随机对照试验的Meta分析显示，他汀类药物可轻度增加肌炎和横纹肌溶解的风险，但与肌痛无关。而相关风险大部分局限于高剂量的他汀，特别是辛伐他汀80mg（现已不推荐使用），美国食品药品监督管理局也建议有限使用。他汀相关的肌病同

4、样容易发生在同时服用增加他汀有效血药浓度药物的患者身上。关注和争议尽管这些可靠的数据来源于随机试验，但他汀类药物相关的肌病仍引起了人们的广泛关注。大部分关注来源于非对照观察性研究中他汀相关肌痛的发生率高于随机试验。在全美健康和营养测试调查中，研究者对3580例成人进行了横断面观察性研究，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分别为22%与16.7%。在法国一项对7924例连续性患者的研究（PRIMO研究）中，10.5%的患者出现骨骼肌疼痛。随机试验中也同样出现了类似较高发生率的肌痛症状，但他汀类药物与安慰剂未见明显区别，在心脏保护研究（HPS）为期中位5年的随访中，33%分配至辛伐他汀

5、或安慰剂的患者出现某种程度的肌肉疼痛，但两组间没有差别。对他汀试验常见的批评为他汀不耐受患者及排除了慢性肾脏病的患者。尽管部分对阿托伐他汀的研究有临床试验前的导入期，如HPS研究和TNT研究，但仍有许多试验尚未进行，包括斯堪的纳维亚辛伐他汀调查研究、空军/德州冠脉粥样硬化预防研究及北苏格兰冠脉预防组。总之，最大的几个他汀试验均未进行临床试验前的导入试验，但中-大型试验却有。对他汀试验外部真实性的另一个常见批评为肾脏病患者不良事件较高的发生率且被排除在外。在AURORA试验中，长期血液透析患者随机分配至瑞舒伐他汀组或安慰剂组，尽管该试验尚未达到有效性的主要终点，但瑞舒伐他汀并未增加不良事件的风险

6、，这也包括骨骼肌的副作用（22% VS 24%，P=0.28）和横纹肌溶解（他汀组3例，安慰剂组2例，P=-0.66）。近期，他汀对肌肉力量和功能的影响也逐渐引起了人们的关注。在他汀类药物对骨骼肌功能和表现（STOMP）研究中，420例患者随机接受80mg阿托伐他汀或安慰剂，并进行为期6个月的随访。尽管服用阿托伐他汀患者的肌酸激酶并未超过正常上限的10倍，但这部分患者的肌酸激酶平均增加了20.8U/L。阿托伐他汀组较安慰剂组肌痛的发生几乎增加了一倍（19 v 10，P=0.05），这在统计学上达到临界的意义。让人安慰的是，阿托伐他汀对人体的肌肉的和运动功能尚无有害作用。肌病的遗传易感性许多研究

7、着眼于他汀相关肌病遗传易感性增加的患者的鉴别。一项全基因组相关研究评估了85例确诊的辛伐他汀诱导肌病患者及90例对照患者，研究发现，SLCO1B1基因的单核苷酸多态性与他汀相关肌病密切相关，SLCO1B1基因编码调节肝脏摄取他汀的有机阴离子转运蛋白。次要等位基因的的每次复制将使肌病的风险增加4倍。对HPS研究中16664名基因型患者进行复制时，次要等位基因的每次复制导致辛伐他汀诱导肌病出现的相对风险为2.6（1.3-2.5）。随后许多研究证实了SLCO1B1基因多态性在他汀诱导肌病中的作用。有趣的是，一项对服用阿托伐他汀患者的研究并未发现肌病的发生与SLCO1B1基因单核苷酸多态性有关。因此，

8、基因多态性与他汀诱导肌病的关系与他汀类药物的种类有关，基因型指导用药是否有助于减少他汀相关肌病的发生仍需进一步研究。他汀不耐受停用后再次服用近期一项观察性研究显示，大部分服用他汀类药物的患者出现相关症状后可再次安全服用此类药物。对克利夫兰医院1605例连续性他汀不耐受患者的研究显示，1163（73%）例患者至少可以间歇耐受他汀达中位时间31个月。在耐受他汀类药物的患者中，1014（67%）例患者可耐受每日剂量，余下患者则可耐受间歇服药。可耐受间歇服药患者的LDL-C降幅明显高于不耐受患者（21.3% VS 8.3%，二者P0.3）。HPS研究同样评估了认知功能，尽管缺少基线期的评估，只在研究结

9、束时通过电话随访进行了评估。与PROSPER相似，辛伐他汀与安慰剂对认知功能的影响未见明显差异。在近期对随机试验和严格观察性研究的系统综述和Meta分析中，研究者评估了基线期无认知功能障碍人群服用他汀对短期（1年）和长期（1年）认知功能的影响。短期认知功能评估中有3项试验（296例）符合纳入标准，未发现他汀类药物对短期认知功能有影响。有8项试验（共23433例）可用于长期认知功能的定量分析，其中3项试验发现与他汀类药物无关，5项试验发现他汀类药物可改善长期认知功能。经过中位6.2年的随访后，他汀使用与痴呆的汇总估计危害比为0.71（0.61-0.82）。近期另一项对10个队列研究的系统回顾发现

10、，他汀服用者较未服用他汀者阿尔茨海默病的风险降低了21%，未发现他汀类药物增加轻度认知受损的风险。在评估他汀类药物与痴呆和认知障碍的关系时，服用他汀的慢性肾脏病患者是一类特定的亚组人群。在LORD研究中，57例基线期肌酐大于1.4 mg/dL（1 mg/dL=88.4 mol/L）的患者随机接受阿托伐他汀10mg或安慰剂，随访时间为期12周。分别于基线期和第12周进行神经心理学评估（注意力和集中力）。未发现阿托伐他汀组与安慰剂组的任何参数有明显区别。尽管受限于小样本及相对较短的随访时间，但这一分析增加了相关证据他汀类药物与短期认知功能无关。下一步的研究方向将进行特定设计的随机试验，以回答他汀是

11、否可以预防痴呆这一问题。但这样一个试验受到主要伦理和实践上的挑战，未发现有这样的试验正在进行。对静脉血栓栓塞的影响他汀类药物一个重要的多效性体现在减轻血管炎症和血栓形成因素水平，包括C反应蛋白和D二聚体。在观察性研究中，JUPITER研究将静脉血栓栓塞作为研究预先设定的终点之一，在17802例参与者中，经过中位1.9年的随访共出现94起静脉血栓栓塞事件，阿托伐他汀组患者和安慰剂组患者静脉血栓栓塞发生率分别为0.18/100人年和0.32/100人年（HR=0.57，0.37-0.86）。瑞舒伐他汀对隐匿性静脉血栓栓塞和明显诱因的静脉血栓栓塞的风险降低相似。2012年发表的一项Meta分析比较了

12、他汀类药物与安慰剂对静脉血栓栓塞风险的影响，已发表的数据中只有JUPITE试验和PROSPER试验可用。对105759例随机接受他汀类物或安慰剂患者的分析显示，两组间静脉血栓栓塞的发生率无明显区别（0.9% v 1.0%，OR= 0.89，0.721.01）。该分析的局限因素包括不同试验中他汀剂量的不同和对未发表数据的依赖。基于上述研究数据，他汀类药物与静脉血栓栓塞的关系仍未明确。对肾脏的影响1.造影剂肾病碘造影剂常用于心血管疾病的诊断和介入治疗，而急性肾损伤是暴露于碘造影剂患者常见的不良事件。造影剂肾病的发生机制包括肾血流量血流液动力学的改变和直接肾小管毒性。有研究者提出他汀类药物通过抑制造

13、影剂的重吸收降低造影剂肾病的发生，因此也抑制了造影剂暴露导致的炎症、细胞凋亡和应激效应。一项Meta分析（7个试验共1399例患者）发现服用大剂量他汀较低剂量他汀或安慰剂大幅减少造影剂肾病的发生。该研究中所有的患者均接受冠状动脉造影检查，其中有5项试验对高剂量他汀和安慰剂进行了比较；两项为阿托伐他汀试验，另5项为辛伐他汀试验。有6项试验将造影剂肾病定义为血清肌酐升高大于0.5mg/dl或较基线升高25%，另一项试验的则定义为使用造影的5天内血清肌酐升高了0.5mg/dl。总的来说，大剂量他汀使造影剂肾病的发病下降了49%（RR=0.51，0.34-0.76）。出现需要肾移植的肾衰竭少见，这在高

14、剂量他汀组与安慰剂组无区别。但该研究受限于不同研究中他汀治疗方案的不同，且无法比较住院时间之间的差异。近期的随机对照研究显示，即使给予单次的大剂量他汀也可减少造影剂肾病的发生。NAPLES II研究中，接受选择性冠状动脉造影的慢性肾脏病患者随机接受阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗，他汀组和安慰剂组造影剂肾病的发病分别4.5%和18%（OR=0.22，0.07-0.69，P=0.005）。这种保护作用并未受到糖尿病或慢性肾脏病严重程度的影响。最近的PRATO-ACS研究则将504名接受侵入性冠脉造影的急性冠脉综合征患者随机分配至瑞舒伐他汀组或安慰剂组。瑞舒伐他汀组与安慰剂组造影剂肾病的发病分别为6

15、.7%和15.1%（OR=0.38，0.2-0.71，P=0.003）。随机对照试验和Meta分析发现冠状动脉造影前预先给予他汀类药物可明显减少造影剂肾病的发病。未来的试验将进一步研究在其它情况下预先给予他汀是否可以减少造影剂肾病，如计算机断层扫描时。2.急性肾损伤JUPITER随机对照研究比较了每日一次20mg的瑞舒伐他汀与安慰剂，发现急性肾损伤并未增加（RR=1.19,0.61-2.31），尽管可信区间并不能排除加倍的风险。一项观察性研究比较了加拿大、英国和美国共200万多名患者服用高剂量他汀与低剂量他汀对造影剂肾病的发病区别。研究者使用倾向得分匹配进行了比较，发现在无慢性肾脏病的患者中，

16、高剂量他汀较低剂量他汀在120天内使急性肾损伤而住院的风险增加了34%（RR=1.34，1.21-1.43）。上述观察性研究的的本质意味着受到适应症这一混杂因素的影响病情较重的患者更有可能给予高剂量的他汀。实际上，在服用高剂量他汀但无慢性肾脏病的患者中，6.2%的他汀服用者有心力衰竭，而未服用者这一数字为4.5%。在服用他汀的慢性肾脏病患者中，31%的患者诊断为心力衰竭，未服用者心力衰竭的比例为24%。因此，高剂量他汀对急性肾损伤发病的影响尚未明确，仍须进一步的研究。对胰腺炎的影响他汀类药物降低胆汁中胆固醇的含量，从而降低胆结石的风险，有人提出这或许是他汀类药物对急性胰腺炎风险的潜在机制。一项

17、对发表的和未发表的临床试验的Meta分析评估了他汀和安慰剂对胰腺炎风险的作用。对16项安慰剂对照试验共113800名患者进行了加权平均4.1年的随访，他汀组和安慰剂组分别有134例和175例出现胰腺炎（RR=0.77,0.62-0.97），5年内需治疗人数为1175例。与静脉血栓栓塞相似，胰腺炎不是他汀试验中预先设定的结局，发表的数据中只有两项研究可用。尽管有诸多限制，但这项Meta分析显示他汀类药物可减少胰腺炎的发病。对勃起功能障碍的影响有多项研究探讨了药物与勃起功能障碍之间的关系，有研究者认为他汀可通过改善内皮及增加一氧化氮的可用性而改善勃起功能。在动物模型研究中，给予阿托伐他汀后可通过调

18、节RhoA-Rho激酶途径改善勃起，RhoA-Rho激酶途径在糖尿病患者的尤其重要。但也有研究者注意到，他汀类药物在理论上可通过减少睾酮合成而恶化部分男性的勃起功能。勃起功能障碍和他汀试验将173例勃起功能障碍患者随机分配至40mg辛伐他汀组或安慰剂组，随访为期30周。通过问卷调查评估后发现两组勃起功能障碍的改善无明显差异（1.28 VS 0.07，P=0.27）。服用辛伐他汀患者的男性勃起功能障碍特定生活质量得到了明显改善（5% v 2%，P=0.04），尽管这只是该试验的次级终点，并且未达到主要终点。基于上述数据，他汀类药物对勃起功能障碍的作用尚无明确结论，仍须进一步的研究。对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影响炎症是COPD病理生理中的重要组成成分，有研究者认为他汀类药物可降低嗜中性粒细胞数量、T细胞活化及内皮素-1活化，从而有可能改善COPD的结局及继发性肺动脉高压。部分小型随机对照试验评估了他汀类药物对COPD和继发性肺动