第十五章内分泌疾病的生物化学诊断Word格式文档下载.docx

1、（一）垂体分泌的激素垂体组织学上可分做神经垂体和腺垂体, 垂体分泌的激素相应分做神经垂体激素和腺垂体激素，这些激素均为肽或糖蛋白。表15-1 主要的垂体激素及生理作用激 素 名 称主 要 生 理 作 用腺垂体激素生长激素（GH）促肾上腺皮质激素（ACTH）促甲状腺激素（TSH）卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）催乳素（PRL）黑色细胞刺激素（MSH）神经垂体激素抗利尿激素（ADH）催产素（OT）促进生长发育促性肾上腺皮质激素合成及释放促进甲状腺激素合成及释放促进卵泡或精子生成促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌刺激乳房发育及泌乳刺激黑色细胞合成黑色素收缩血管，促进集尿管对水的重吸收促

2、进子宫收缩，乳腺泌乳（二）下丘脑激素借助垂体门脉系统，下丘脑分泌释放的调节激素，可直接输送至腺垂体迅速发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽。这些调节激素的种类、功能见表15-2。表15-2 下丘脑分泌的主要调节激素激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素TRH）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促性腺激素释放激素（GnRH）生长激素释放激素（GHRH）生长激素抑制激素（GHIH）催乳素释放激素PRH）催乳素释放抑制激素（PRIH）黑色细胞刺激素释放激素（MRH）TSH（主要）、GH、FSH、PRLACTHFSH、PRLGHGH（主要）、TSH、ACTH、PRLPRLMSH（三）下丘脑-腺垂体激

3、素分泌的调节下丘脑-腺垂体调节激素的分泌调控，主要受其调节的内分泌靶腺释放的激素水平长反馈调节，其中甲状腺激素主要作用于腺垂体，而其他激素则主要影响下丘脑。另一方面，腺垂体释放的激素亦反馈性地调节下丘脑相关调节激素分泌（短反馈）；而下丘脑激素或腺垂体激素，还可超短反馈地影响下丘脑或垂体对自身的合成释放。在上述反馈调节中，除月经周期中排卵期前雌激素水平达高峰时，正反馈地促进GnRH及LH释放外，均为负反馈调节。此外，应激状态、外周感觉神经冲动、情绪异常等，可通过高级中枢神经系统，影响下丘脑-垂体激素的分泌。二、生长激素及胰岛素样生长因子（一）生长激素的化学、作用及分泌调节生长激素（growth

4、hormone, GH；somatotropin, STH）为含191个氨基酸残基、分子量约21.5 kD的单链多肽激素，由腺垂体嗜酸细胞分泌。GH最重要的生理作用是促进骨骺软骨细胞DNA、RNA合成，软骨细胞分裂增殖，蛋白粘多糖合成活跃，骨骺板增厚，身材长高。GH的分泌主要受下丘脑释放的GHRH和GHIH调控。GH的分泌呈脉冲式，并存在明显的昼夜节律，脉冲式分泌期外几无释放。主要在夜间熟睡后约1 h起（睡眠脑电图时相3、4期），有数次较大的脉冲式分泌。（二）生长激素依赖性胰岛素样生长因子生长激素依赖性胰岛素样生长因子（GH-dependent insulin-like growth fact

5、or, IGF）即生长调节素（somatomedin, SM）。IGF为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和一定胰岛素样作用的细胞因子。GH的促生长作用需通过IGF-I介导，亦有认为GH的其他作用亦由IGF介导。三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断（一）生长激素功能紊乱1. 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症（GH deficiency, GHD）又称垂体性侏儒（pituitary dwarfism）。是各种原因导致生长发育期GH分泌不足或功能障碍，产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做：特发性GHD，约占70%。原因不明。大多伴其他垂体激素缺乏症。遗传性GHD。以遗传性单一GH缺乏症多

6、见，。继发性GHD。因下丘脑、垂体后天性病变、损伤或手术切除等所致。GHD突出的临床表现是躯体生长受阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减退，智力一般正常，有别于呆小症。2. 巨人症及肢端肥大症 巨人症（gigantism）及肢端肥大症（acromegaly）均由GH过度分泌而致。起病于生长发育期为前者，成人起病则为后者，巨人症可发展为肢端肥大症。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般实验室检查改变。但生长至最高峰后，各器官功能出现衰老样减退。肢端肥大症者因生长发育已停止，GH的促骨细胞增殖作用表

7、现为骨周生长，产生肢端肥大和特殊面容，全身各脏器肥大。亦有高血糖、糖耐量受损、高血钙、高脂血症等实验室检查改变。病情发展至高峰后，亦转入衰退期。动脉粥样硬化及心衰为主要死因。（二）GH功能紊乱的生物化学诊断1. 血清（浆）GH测定 一般在清晨起床前安静平卧时，从预置的保留式导管采血检测GH作为基础值。不能单凭GH测定做出GH功能紊乱的有关诊断。2. 血清（浆）IGF-l及IGFBP-3测定 由于IGF-l和IGFBP-3的合成均呈GH依赖性，并且血中半寿期长，不会呈脉冲式急剧改变。因此单次检测其血清（浆）浓度可了解一段时间内的GH平均水平。现均推荐以免疫法检测血清（浆）IGF-1或IGFBP-

8、3，作为GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。3.动态功能试验 刺激试验用于GHD诊断，抑制试验则供巨人症或肢端肥大症的确诊。（1）运动刺激试验：若运动后GH3g/L，应考虑为GHD。运动后GH介于3g/L7g/L之间为可疑，应进一步作其他刺激试验排除。（2）药物刺激试验：均是在清晨空腹卧床状态下，通过预置的保留式取血套管采集基础血后，用以下药物刺激GH释放。胰岛素-低血糖试验其他药物刺激试验。如果GH基础水平低，两项以上刺激试验峰浓度仍低于3g/L，始可做出GHD的诊断。但GH受体缺陷等导致的遗传性IGF-l缺乏者，临床表现为GHD，但GH水平多升高，刺激试验为正常人样反应，甚至更强，唯有通过I

9、GF-1测定排除。（3）抑制试验：对GH基础水平高，疑为巨人症或肢端肥大症者，应进行高血糖抑制GH释放试验。四、催乳素瘤的生物化学诊断催乳素瘤（prolactinoma）是功能性垂体腺瘤中最常见者。好发于女性，多为微小腺瘤，以溢乳、闭经、及不育为主要临床表现。男性则往往为大腺瘤，以性欲减退、阳萎及不育为主要症状。血清PRL显著升高为该类患者突出的实验室检查所见。第三节 甲状腺功能紊乱的临床生物化学 甲状腺功能紊乱为内分泌疾病中最常见者。一、甲状腺激素的生理、生物化学及分泌调节（一）甲状腺激素的化学及生物合成甲状腺激素为甲状腺素（thyroxine, T4）和三碘甲腺原氨酸（3,5,3-trii

10、odothyronine, T3）的统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括碘的摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞通过胞膜上的“碘泵”，主动摄取、浓集血浆中的I-。进入细胞中的I-在过氧化酶催化下，氧化为形式尚不清的活性碘。酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）。过氧化酶催化下，1分子MIT与1分子DIT缩合成1分子T3，而2分子DIT缩合成1分子T4。含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔贮存。（二）甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节血浆中99%以上的T3、T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与甲状腺素结合球蛋白（th

11、yroxine binding globulin, TBG）结合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。仅有占血浆中总量0.1%0.3%的T3和0.02%0.05%的T4为游离的, 只有游离T3、T4才能进入靶细胞发挥作用。游离T3比例高，是T3较T4作用迅速强大的原因之一。甲状腺激素的代谢主要为脱碘反应。甲状腺激素的合成和分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节。游离T3、T4水平对腺垂体释放TSH的负反馈调节最重要。（三）甲状腺激素的生理生物化学功能多数组织细胞核的某些转录启动区上存在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结合区和DNA结合区，其对T3的亲和力是T4的10倍，这是T3较T4活性强的又一原因

12、。甲状腺激素和受体结合后，可上调包括Na+，K+-ATP酶在内的一些酶和蛋白质的表达，产生下列作用。1. 营养物质代谢 总的来说为促进能量代谢，增加氧耗和产热，提高基础代谢率。2. 骨骼、神经系统发育及正常功能维持 甲状腺激素通过增强未成年者长骨骨骺的增殖造骨及蛋白质同化作用，在生长发育上和生长激素呈协同作用。3. 其他作用 可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加快心率、提高心肌收缩力、增加心肌氧耗和扩张外周血管等。二、甲状腺功能紊乱（一）甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）简称甲亢。指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病最

13、常见，约占75%，现已肯定为一种自身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢（近15%）、亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎早期（近10%）, 垂体肿瘤、甲状腺癌性甲亢、异源性TSH综合征均少见。甲亢的临床症状多为前述甲状腺激素功能异常增强所致，包括高代谢症候群。神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤。心血管系统症状：心率加快，心输出量增多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现心律失常。突眼症、甲状腺肿大。（二）甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症（hypothyroidism）简称甲减。为各种原因所致甲状腺激素功能异常低下。由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的影响，故甲减因起病年龄不同而有特殊的临床症

14、状，并因此分作始于胎儿及新生儿的呆小病，始于发育完成前的幼年型甲减，始于成年期的成年型甲减三类。呆小病由于T3、T4对神经系统和骨骼生长发育的影响，智力和体格均出现发育障碍的特征性症状，故称呆小病或克汀病（cretinism）。三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断（一）血清促甲状腺激素测定国内外均推荐以血清TSH测定作为甲状腺功能紊乱的首选筛查项目。TSH测定均用免疫化学法，第四代试剂盒更高达0.001 0.002 mIU/L，已完全可满足临床检测需要。为保证血清TSH测定结果的可靠应注意以下几点。1. 取样时间 一般在清晨起床前采血。2. 选用高质量试剂盒 不论何种方法的试剂盒，至少应达到第三代

15、的灵敏度，以保证能准确检测出TSH下降的情况。3. 其他应激状态的影响 应注意避免。TSH升高最常见于原发性甲减，若能同时检测到甲状腺激素水平低下，则可确诊。（二）血清甲状腺激素测定作为甲状腺内分泌功能直接执行者的甲状腺激素血清浓度测定，一直是甲状腺功能紊乱的主要检测项目。1. 血清TT4、TT3测定 因为T4、T3均有一定抗原性，和清蛋白结合后较易制备相应抗体, 现在血清TT4、TT3测定均采用免疫法。2. 血清FT3、FT4测定 参考方法为平衡透析法。现临床均用免疫法直接测定血清FT3、FT4。血清TT4、TT3、FT3、FT4测定，对甲状腺功能紊乱的类型、病情评估、疗效监测上，均有重要价

16、值，特别是和TSH检测联合应用，对绝大部分甲状腺功能紊乱的类型、病变部位均可做出诊断。甲状腺激素血清水平异常升高，有利于甲亢的诊断；而异常低下，应考虑甲减。（三）血清甲状腺素结合球蛋白测定 血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）浓度改变对TT4、TT3的影响十分显著，所以用免疫法测定其浓度，对TT4、TT3检测结果，尤其是与临床表现不相符合时的解释有重要意义。血清TBG参考值为220 510 mmol/L（12 28 mg/L）。为排除TBG浓度改变对TT4、TT3水平的影响，可用TT4 （g/L）/TBG（mg/L）的比值进行判断。若此比值在3.14.5，提示甲状腺功能正常；比值在0.22.0，应

17、考虑存在甲减；而比值在7.614.8时，则应考虑为甲亢。（四） 甲状腺功能动态试验1. TRH兴奋试验 TRH可迅速刺激腺垂体合成和释放贮存的TSH，因此分别测定静脉注射200400g （儿童按 47g/kg体重） TRH前及注射后0.5 h（必要时可加测1 h及1.5 h）的血清TSH水平，可了解垂体TSH合成及贮备能力。甲状腺病变所致的甲亢者，在长期高水平甲状腺激素的负反馈抑制下，垂体无足够的TSH贮存、释放，甚至分泌TSH的组织萎缩，故TSH基础水平低，TRH兴奋试验阴性。垂体腺瘤和异源性TSH综合征甲亢，虽然TSH基础水平均高，但垂体腺瘤性TRH兴奋试验多呈阳性反应；而分泌异源性TSH

18、的癌细胞则不受TRH影响而呈自主性分泌，故呈阴性反应。原发性甲减因甲状腺激素对垂体分泌TSH的负反馈抑制减弱，垂体合成、贮存、分泌TSH功能活跃，TSH基础水平高，并且对TRH刺激呈强阳性反应。而垂体病变所致的甲减，不但TSH基础水平低，并且TRH兴奋试验阴性，甚至用药前后完全无变化。下丘脑性甲减虽然长期缺乏足够TRH作用，导致TSH基础水平低，但垂体本身无病变，低甲状腺激素水平对其负反馈抑制作用弱，故给予TRH刺激后，仍可出现延迟反应。2. 131I摄取试验及T3抑制试验（五）自身抗体检测 由于检测方法不同，很难建立较统一的参考值。1. TSH受体抗体 2. 抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺过氧

19、化酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体 抗甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody, TmAb）是甲状腺细胞浆中微粒体的自身抗体，抗甲状腺过氧化酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）是甲状腺激素合成必需的过氧化酶的自身抗体，而抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TGAb）则是甲状腺滤泡胶质中甲状腺球蛋白的自身抗体。动态观察这些抗体特别是TPOAb水平，可了解自身免疫性甲状腺病变进程，并辅助自身免疫性甲状腺炎的诊断。3. 甲状腺激素抗体（六） 其他检测项目 表15-4小结了常见甲状腺功能紊乱的主要临床生

20、物化学检查所见，供参考。表15-4 常见甲状腺功能紊乱主要临床生物化学检查所见项目甲状腺功能亢进甲状腺功能低下Graves病甲状腺腺样瘤垂体腺瘤异源性TSH甲状腺性垂体性下丘脑性血清甲状腺激素升高降低血清TSHTRH兴奋试验阴性阳性强阳性延迟反应* 以血清TSH为观察指标第四节 肾上腺功能紊乱的临床生物化学肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成。下面分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分泌功能紊乱的临床生物化学。一、肾上腺髓质激素及功能紊乱（一）肾上腺髓质激素儿茶酚胺类激素均以酪氨酸为原料，经下列酶促反应生成。由于不同组织、细胞中酶种类及活性的差异，分别合成NE、E或DA。 酪氨

21、酸多巴DANEE肾上腺髓质合成的E和NE贮存于嗜铬细胞囊泡中，其分泌受交感神经兴奋性控制。作为激素释放的E和NE，亦具有交感神经兴奋样心血管作用及促进能量代谢、升高血糖等作用。与临床生物化学检测有关的主要代谢物如下： 肾上腺素 3-甲氧基肾上腺素（metanephrine，变肾上腺素）去甲肾上腺素 3-甲氧-4-羟杏仁酸（vanillylmandelic acid, VMA）（二）嗜铬细胞瘤及其生物化学诊断嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）是发生于嗜铬细胞组织的肿瘤，绝大多数为良性。肾上腺髓质为最好发部位，约占90%。因过量的E及NE释放入血，产生持续或阵发性高血压，并伴有血糖、血

22、脂肪酸升高。本病的生物化学检查主要有以下两类。1. 血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定 血和尿中的E和NE，特别是E是肾上腺髓质功能的标志物。血浆和尿中儿茶酚胺类显著升高，无疑有助于嗜铬细胞瘤诊断。如果E升高幅度超过NE，则支持肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的诊断。2. 动态功能试验 兴奋试验常用胰高血糖素激发试验。抑制试验常用可乐定抑制试验。二、肾上腺皮质的内分泌功能（一） 肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成肾上腺皮质可分泌以下三类激素：球状带分泌的盐皮质激素（mineralocorticoid），主要是醛固酮（aldosterone）和脱氧皮质醇（deoxycorticosterone）；束状带分

23、泌的糖皮质激素（glucocorticoids, GC），主要是皮质醇（cortisol）及少量的皮质酮（corticosterone）；网状带分泌的性激素，如脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone）、雄烯二酮（androstenedione）及少量雌激素。本节介绍糖皮质激素的临床生物化学。（二） 糖皮质激素的运输及代谢血液中的糖皮质激素（GC）主要为皮质醇及少量皮质酮。二者均约75%与血浆中的皮质醇转运蛋白（transcortin）,即皮质类固醇结合球蛋白（corticosteroid-binding globulin, CBG）可逆结合，15%与清蛋白可逆结合，仅少量 G

24、C以可发挥作用的游离形式存在。GC主要在肝细胞中代谢。（三）糖皮质激素的生理生物化学功能游离的GC扩散入靶细胞胞浆内，与受体结合形成复合物，再转运至胞核内，与靶基因启动子中的正性或负性GC反应元件结合，调节多种酶及细胞因子的表达，产生广泛作用。生理浓度GC的主要功能简介如下。1. 调节糖、蛋白质、脂肪代谢 GC促进糖原异生，增加肝糖原和肌糖原含量；又抑制除脑和心肌外的其他组织对葡萄糖的利用，从而升高血糖。对蛋白质代谢，GC抑制蛋白质合成，促进除肝脏外的多种器官组织蛋白质分解，从而升高血氨基酸及尿素。在脂肪代谢上，GC可诱导四肢皮下组织脂肪酶表达，促进这些部位的脂肪分解，血脂肪酸升高，并使脂肪向

25、心性重新分布。2. 水、电解质代谢 GC有弱的醛固酮样保钠排钾和抗利尿激素样作用及促尿钙排泄作用。3. 与其他激素的协同或拮抗作用 肾上腺素、胰高血糖素的作用，需同时存在一定浓度的GC时才能正常发挥，这种协同作用又称GC的“允许作用”（permissive action）。而GC尚可拮抗胰岛素、生长激素的作用。4. 参与应激反应 GC为体内主要的应激激素之一，任何应激状态都可使GC大量释放。（四）糖皮质激素分泌的调节肾上腺皮质合成分泌GC，亦主要受下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节轴控制。三、肾上腺皮质功能紊乱（一）肾上腺皮质功能亢进症肾上腺皮质功能亢进症（hyperadrenocorticism）

26、又称库欣综合征（Cushings syndrome），是各种原因致慢性GC分泌异常增多产生的症候群统称。按病因分作：垂体腺瘤及下丘脑-垂体功能紊乱，过量释放ACTH引起的继发性肾上腺皮质功能亢进症，又称库欣病，约占70%。主要为不伴蝶鞍扩大的垂体微腺瘤，其病因定位诊断主要依靠临床生物化学检验。原发性肾上腺皮质肿瘤自主性地大量分泌GC所致者，约占20%25%。其中皮质腺瘤较腺癌多见。异源性ACTH或CRH综合征。前者多见于肺燕麦细胞癌，其次为胰岛细胞癌、胸腺癌等；后者可见于肺癌、类癌等。异源性ACTH和CRH同样表现自主性分泌的特点。肾上腺皮质功能亢进者，因GC病理性持续高水平，导致前述生理作用

27、异常增强，产生一些共同的临床表现：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾上腺皮质性激素（主要是雄激素）分泌增多，女性可见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。常规临床生物化学检查可见血糖升高，葡萄糖耐量降低，血Na升高，血K、Ca降低，甚至低钾性代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显著升高的负氮平衡表现。库欣病及异源性ACTH、CRH综合征者，因ACTH和-MSH等分子大量释放，出现皮肤色素沉着。（二）慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenocortical insufficien

28、cy）是指各种原因致肾上腺皮质分泌GC持续不足产生的综合征，较少见。包括原发性及继发性两种。原发性者又称艾迪生病（Addisons disease），是指自身免疫反应、结核等感染、转移性癌肿、手术切除等破坏肾上腺皮质，导致GC并常伴有盐皮质激素分泌不足而致病。继发性者则是因肿瘤压迫或浸润、缺血、手术切除、放疗等破坏下丘脑、腺垂体，致CRH、ACTH释放不足，影响肾上腺皮质GC分泌而致。此时常为多内分泌腺功能减退，极少仅表现为肾上腺皮质功能减退。慢性肾上腺皮质功能减退症临床可见全身各系统功能低下，低血糖、低血钠、高血钾、高血钙等生物化学检查改变，以及红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞减少，淋巴细胞和酸性粒细胞增多等。原发性者由于低GC水平可负反馈地促进ACTH和等分子-MSH释放，故出现特征性皮肤粘膜色素