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1、药学论文纳米晶药物制备现状及展望探究药学论文：纳米晶药物制备、现状及展望探究 摘要：纳米晶药物将纳米技术和晶型研究有机结合,有望提高药物的溶解度,改善成药性,减少副反应,其稳定性的控制和纳米晶药物-聚合物的组合在缓控释制剂、靶向给药领域的研究具有极大的应用价值。该文通过查阅国内外文献,论述了纳米晶药物的相关概念、制备方法及影响因素、纳米晶药物的当前研究进展及对未来研究的展望。 关键词：纳米晶药物; 晶型技术; 制备技术; 分析技术; 缓控释制剂; Abstract：Nanocrystalline drugs,based on the combination of nanotechnology

2、and crystal technology, are expected to improve the solubility and the druggability, and reduce side reactions. The stability control and the combination of nanocrystalline drugs and polymers have great application values in the field of sustained and controlled release preparations and targeted dru

3、g delivery. This paper introduces the related concepts, preparation methods, influencing factors of nanocrystalline drugs, and discusses the current research progress and the prospects by consulting relative domestic and foreign literatures. Keyword：Nanocrystalline drugs; Crystal technology; Prepara

4、tion technology; Analytical technology; Sustained and controlled release preparations; 目前合成获得的新化合物中70%90%存在溶解度差的问题1,成为阻碍新药研发的一个重要因素。科学工作者想尽一切办法来提高具有活性化合物的溶解度,其中一种受欢迎的方法是减小药物粒径,纳米药物应运而生。另一种解决办法与药物晶型研究相关,药物间的多晶型现象不仅会影响药物理化性质,如熔点和密度,同样也会使药物的成药性有所差异,如稳定性、溶解性和生物利用度。通过对药物晶型的研究,可以筛选出安全性、稳定性和有效性高的优势药物晶型,成为解

5、决药物溶解度问题的一个有效方法。纳米技术指在1100 nm的尺度里研究电子、原子、分子内的运动规律和特性,其与药物多晶型成因之一分子排列规律有着一定的交叉,两者的结合,不仅可以改善化合物的溶解度问题,对影响药物成药性的很多因素也具有一定的改善作用。因此,纳米晶药物应运而生,药物在纳米尺度和晶型技术上的共同开发在制药行业有着广阔的应用前景,该技术的出现吸引了更多研究者的关注。 1 、概述 1.1 、纳米晶药物 纳米晶药物,是指尺寸小于1 m、无载体、含少量稳定剂,溶解速度和饱和溶解度提高,能够稳定存在的晶态或无定型态药物2。纳米晶药物常以结晶态分散粒子形式存在,当以液态形式存在时,称为纳米晶混悬

6、液,其包括了纳米晶、稳定剂和液体分散介质。在纳米晶药物的机制研究中,根据Noyes-Whitney和Freundlich-Ostwald方程3,当药物粒径减小到纳米级别时,其表面积大大增加,而溶出速率和饱和溶解度会随着表面积增加而增大,生物利用度也随着药物与肠壁接触面积增大和药物黏附性增加而显着提高。 在解决难溶性药物溶解度问题上,涌现了许多方法,如混合溶剂系统的选择、制成分子水平的前药、成盐、环糊精包合、载体类纳米递送系统应用、药物微粉化等4。传统方法中由于混合溶剂系统的使用、微粉化、成盐技术应用范围狭窄等的不足,前药的开发常存在生物利用度低、不稳定的问题,环糊精的包合及载体类纳米递送系统应

7、用载药量低、患者存在服药风险等问题。而纳米晶药物不含任何基质材料,仅含少量稳定剂,几乎为纯固体药物微粒。具有载药量高、易于产业化,粒径小的优势,并可选择多种给药方式,如口服、注射、透皮给药、肺部及眼部给药等5,见表1。纳米晶药物因减少了配方开发中可能出现的副作用和不良反应,降低了服药者面临的风险而受到了更多关注。但纳米晶药物作为新兴研究方向,仍有大量研究工作亟待开展,在控速和靶向研究方向均可向目前研究相对成熟的纳米递送系统借鉴。 纳米晶药物中,无定型颗粒有着特别的优势。相同粒径下,其饱和溶解度要比结晶型药物高出很多,能更大程度地提高药物的生物利用度。但是因为分子内能较高,热力学上具有不稳定特性

8、,只有在胃肠道中始终维持无定型态才能保持其优势。而在体内其容易发生晶型转变,转变为更加稳定的晶态药物,从而影响疗效的发挥。所以,目前纳米无定型药物的质量控制更加严格,后续稳定性的保持问题亟待解决,而对无定型药物进行转晶研究吸引了更多的关注。 1.2 、纳米晶药物的研究意义 美国食品药品管理局(FDA)制定的生物药剂学分类系统评价指南中包含了药物的生物渗透能力、溶解能力和制剂的快速溶出能力,其规定符合上述性质要求的药物/制剂在药审时可得到生物豁免。这对仿制药企业研发来说节约了一大部分资金,对难溶性药物的改善研究尤为重要。特别是生物药剂学分类系统中属于二类低溶解性高渗透性的药物,而四类药物的低溶解

9、性低渗透性也可能在粒径减小、晶型改变的同时得到改善。目前市场上有多种经FDA批准以及处于研究阶段的纳米晶产品,证明纳米晶药物有着很好的临床应用价值6,如表2,表3。很多制药企业也开始意识到纳米晶药物潜在的商业开发价值,并将其研发作为重要的技术突破。 生物药剂学分类系统中二类药物又可细分为两类7:一是溶出率限制类,即砖尘分子,不仅难溶于水,在脂质和有机溶剂中溶解性也很差;二是溶解度限制类,即油脂球分子,可溶于部分脂质中。所以,砖尘分子类药物是纳米技术的主要应用对象之一。纳米技术的应用可以为低溶解性药物商业化开发独辟蹊径4。 纳米技术的应用使得溶解度提高,从而改善吸收速度,使得具有优势晶型药物的快

10、速吸收成为可能。在某些药物需要进食后服用来达到较高吸收程度的情况下,纳米晶药物有望消除空腹和饱腹后服用药物对药物吸收的影响2。另外,纳米晶技术的应用有助于实现使用更少剂量的药物来达到相同的治疗效果,从而降低副反应发生的可能性。 2 、纳米晶药物的制备方法 2.1、 粉碎技术 粉碎技术又称为Top-down法,是指利用外力将大颗粒的药物粉碎得到纳米晶。主要包括湿法介质研磨和高压均质2种技术5。 湿法介质研磨,是将药物分散于含有稳定剂的水中形成药物的大颗粒混悬液,然后将其加入到研磨机中,靠研磨珠降低药物粒径。该法具有低能量的优势,且当前已有利用湿法介质研磨的纳米晶药物上市。但也存在着一些问题,如研

11、磨过程漫长,批量制备受限于设备容量,研磨过程中研磨珠的碎屑可能掉落,污染产品。其中碎屑掉落问题可通过高度交联的聚苯乙烯树脂对研磨珠进行包衣来解决8。MERISKO-LIVERSIDGE等9利用湿法介质研磨技术制备水不溶性抗肿瘤药物的纳米晶混悬液,其选用了4种不同的化疗药物:吡泊磺、依托泊苷、喜树碱和紫杉醇。采用低能量球磨机,加入了含1%表面活性剂和2%稳定剂的固体悬浮液进行湿法研磨,34 d后对纳米晶悬浮液的粒径、物理稳定性和性能进行了评价。结果表明将难溶性抗癌药物制备成物理稳定的水纳米晶悬浮液是可行的,静脉注射后通过血浆检测证实悬浮液仍能保持物理稳定性和有效性。 表1 部分纳米晶药物剂型 表

12、2 部分已上市纳米晶药物 表3 部分研究阶段纳米晶药物 高压均质,即通过高压使得药物大颗粒混悬液进入细的管腔,达到减小粒径的目的。该法不使用有机溶剂,快速,可大批量生产,易于工业化,批间差异小,使用广泛。但需要高能量,需要有经验的技术人员专门操作,操作要求严格。杜俊峰等10采用高压均质法成功制备了葛根素纳米晶,解决了葛根素溶解性差、生物利用度低的问题。目前许多上市的纳米晶药物制备均涉及了高压均质技术。 湿法介质研磨和高压均质研磨技术在纳米晶药物生产上应用广泛,且均已有上市药品。这两种技术的发展较为成熟,将来或许可以提高生产效率、改善经济效益。 2.2、 自组装技术 自组装技术又称为Bottom

13、-up法,是通过控制药物分子的结晶过程,得到粒径处于纳米级别的药物晶体。主要是通过沉淀形式从过饱和溶液中结晶,也称反溶剂法。首先将药物溶解于溶剂中,通常是与水互溶的有机溶剂,之后加入反溶剂,通常是水,来达到药物结晶析出的目的。此过程中需要加入合适的稳定剂,利用超声或者搅拌使晶粒分散不聚集,以控制成核粒径11。该法可以使药物得到很好的分散,对粒径有着更好的控制效果。崔福德等12通过控制药物浓度和稳定剂含量,利用沉淀法制备了不同粒径的尼群地平纳米晶,经表征其晶型未改变。研究结果显示,纳米晶的平衡溶解度随着粒径的减小而略有增加,生物利用度在粒径 但是应用纳米技术的药物本身存在溶解度问题,在反溶剂法中

14、寻找合适的溶解溶剂和难溶溶剂的组合对新药开发无疑又产生了新问题。另外,反溶剂法使用了有机溶剂,残留溶剂也使其应用受到了限制。目前多应用于材料和稀土资源研究中,与高压均质法联合使用也较多,在药物实际生产中独立应用较少。 应用超临界流体技术可弥补反溶剂法的不足。超临界流体基于溶剂去除或液体雾化技术13,14,先将药物溶解在超临界液体(如CO2)中,当液体通过微小孔径的喷嘴雾化时,随着超临界液体气化而析出纳米晶粒子15。该技术使用无害溶剂,可制备出高纯度的无任何有机溶剂残留的纳米晶,但也存在超临界流体消耗大,且不适用于在超临界流体中不溶解的药物。其中液体雾化技术由于溶剂的快速去除可能产生无定型态,而

15、影响稳定性。 2.3、 组合技术的应用 Top-down法和Bottom-up法各有所长,虽然Bottom-up法中沉淀法单独使用较少,但由于成本相对较低,与Top-down中的高压均质技术联合使用受到了药物生产企业的关注。组合技术增加了整个生产过程的复杂性,只有在能够改善产品成药性时才有应用价值16。百特公司的Nanoedge技术首先使用反溶剂法进行沉淀预处理,之后使用高压均质技术制备纳米晶产品。在该专利技术中,高压均质使热力学不稳定形式转化为稳定形式17。雅培公司开发的SmartCrystal是一系列组合技术,考虑到每种药物物理性质不同,量身定制了纳米晶生产工艺。高压均质法结合了不同的预处

16、理,如喷雾干燥、沉淀、冻干等,使得粉末更容易破裂纳米化18。Top-down和Bottom-up组合技术规避了研磨和均质法中制备时间长的特点,避免了沉淀法晶体熟化问题,成本相对较低,在实际应用中有着独有的优势。 3 、纳米晶药物制备的影响因素 3.1 、稳定剂 纳米晶生产过程中为了避免在固化过程中纳米晶粒重新聚集降低溶出速率和生物利用度,通常会加入稳定剂来保持其粒径。典型的稳定剂包含不同种类的聚合物,如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆或两亲性表面活性剂,如聚吸附剂、十二烷基硫酸钠19,20。好的稳定剂应满足两个条件:一要能够紧密吸附于纳米晶表面,需要稳定剂和药物之间有较强的分子间相互作用,其中疏水作用为主,