眼科黄斑病变用药行业分析报告522.docx

1、眼科黄斑病变用药行业分析报告5222019年眼科黄斑病用药行业分析报告2019年5月VEGF是导致黄斑变性“四大疾病”的关键分子，拮抗VEGF分子或其受体的“四大疗法”是治疗这些疾病的最优疗法国内格局：抗血管生成类用药渗透率较低，且目前药物较少，竞争格局较好，我们预计未来潜在市场规模超过百亿元国际格局：发达国家的用药渗透率已经较高，但竞争者较少，me-better药物仍有进入市场分一杯羹的机会康弘药业：子公司康弘生物拥有疗效优异的抗VEGF融合蛋白康柏西普，2017年已经进入医保，目前正在快速放量期，海外头对头实验已经开启，未来有望走向国际信达生物：公司拥有在研双抗IBI-302，使用VEGF

2、靶点+新靶点CR，机制上为全球首家（first-in-class），临床数据值得期待复星医药：子公司复宏汉霖率先将贝伐珠类似物HLX04用于AMD治疗，未来有望以黑马之姿杀入这一市场。一、黄斑变性相关疾病简介1、眼睛、视网膜与黄斑眼睛是我们视觉系统的入口。光线一路穿过角膜、瞳孔、晶状体、玻璃体，最终在视网膜上形成神经信号，通过视神经传入我们的大脑。视网膜分布在眼球后方大半个球面，但是只有一个被称为“黄斑”的区域感受光线的能力较为灵敏，因此一旦黄斑出现病变，我们的视力就会受到较大影响。2、四大黄斑变性相关疾病（1）AMD AMD全称年龄相关性黄斑变性（Age-related Macular De

3、generation），是一种老年人常见的眼科疾病，分为干性和湿性两种 干性AMD的发病原因是黄斑等区域的毛细血管因为年龄增大而出现退行性萎缩，逐渐发展成出血导致，这类AMD暂时没有较好的方法医治。湿性AMD，即wAMD，这种疾病是由于黄斑附近出现大量新生血管，进而出现肿胀、出血，目前通过拮抗与新生血管相关的信号通路可以较好的控制该疾病的进展。国内约有841万wAMD患者，获批药物详见下表。（2）DR/DMEDR全称糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy），这是一种常见的糖尿病并发症，发病原因是由于血糖等因素引起的血管增生和破裂导致了视网膜上出血，最终使视力出现下降。DME

4、全称糖尿病性黄斑水肿（Diabetic Macular Edema），这种疾病经常是伴随DR一起发生的，主要是由于严重的DR引发黄斑附近大量出现血管增生产生水肿，进一步导致视力下降。VEGF抑制剂在临床中还是以治疗DME为主。国内大约有577万DME患者，雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普均已获批该适应症。（3）RVORVO全称视网膜静脉阻塞（Retinal Vein Occlusion），也是一种常见的眼部疾病，发病原因比较复杂，表现为眼部静脉被血凝块阻塞，并引发视网膜受损，该病一般会伴随着黄斑的肿胀（Macular Edema）。RVO又分为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（B

5、RVO）两种，不过两种亚型目前疗法基本相同。目前国内大约有964万RVO患者，疗法上有抗VEGF和类固醇激素两种，但2019年美国AAO的临床指南已经优先推荐抗VEGF的疗法为首选疗法。目前国内抗VEGF疗法中仅有雷珠单抗获批该适应症（康柏西普正在进行3期临床），而美国已经有雷珠单抗和阿柏西普获批了这一适应症。（4）mCNV mCNV全称近视性的脉络膜新生血管（myopic choroidal neo vasculari-zation），一般认为是由于严重的近视导致眼压过大，使得眼球后部血管大量增生，最终导致视力受损。国内该疾病患者约有1544万，目前国内有康柏西普和雷珠单抗获批。美国目前也只

6、有雷珠单抗获批此适应症，阿柏西普还未获批。二、抗血管生成：目前最优疗法1、黄斑变性早期疗法：激光+光敏剂从前文的四大疾病可以看出，黄斑变性主要是由于血管大量增生导致黄斑出现肿胀，因此一个直接的治疗思路就是用物理手段将这些增生的血管消除。激光疗法正是在这个思路下诞生的。该疗法可以将特定频率的激光打到黄斑附近，进而消除掉一些增生的血管。但是该疗法存在两个问题：其一，部分正常的眼组织也会受损；其二，后续复发概率非常高。为了解决第一个问题，科研人员发明了光敏剂疗法，代表药物为维替泊芬。该疗法首先将光敏剂注射到黄斑病患处，此时光敏剂本身并没有任何的作用。之后用特定频率的激光照射光敏剂，使光敏剂发生化学结

7、构的变化，从而产生杀伤血管的功能。这一疗法有效的解决了激光疗法损伤眼部其他组织的问题，但是仍无法解决复发的问题。2、四大抗血管生成药横空出世为了解决复发的问题，科学家继续探索可以更 治本 的治疗方案。1989年科学家们发现，人体内一种名为血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的分子与血管新生有着非常密切的关系。随着相关研究的不断进展，VEGF分子家族和其受体（VEGFR）分子家族的情况已经基本明确。科学家们发现靶向药物将VEGF拮抗，使其无法与VEGFR结合可能是治疗黄斑变性的有效手段。随后，四款以此为机理的药物先后问世，他们就是：贝

8、伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普。（1）贝伐珠单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）商品名为Avastin（国内商品名安维汀），是罗氏的子公司基因泰克的三大王牌单抗产品之一，针对的就是VEGF靶点。该药物2004年获批上市，目前已经获批的适应症包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌。值得注意的是，以上适应症中并没有前文所述四大黄斑变性疾病！贝伐珠单抗也确实从来没有在任何国家获批可以应用在黄斑变性相关疾病中，可在医院中仍有很多医生会采用贝伐珠来治疗黄斑变性相关疾病。这是因为：贝伐珠单抗从机理上完全可以用于黄斑变性的治疗；贝伐珠单抗用于治疗黄斑变性的时候需要把用

9、于肿瘤的剂型稀释40-100倍，而这也使得贝伐珠单抗治疗黄斑变性的价格非常便宜。事实上，一开始基因泰克的研发人员是因为担心贝伐珠单抗的Fc段可能会在眼球中引发不良反应（比如导致不必要的炎症反应等），以及担心贝伐珠单抗过大的分子量难以穿过视网膜抵达血管层，因此才放弃了开发贝伐珠单抗在眼科相关的适应症，转而开发了一款与贝伐珠单抗有着相近Fab段，但去除了Fc段的雷珠单抗。不够后续的临床研究发现，当年基因泰克的研究人员的担心实属多余。（2）雷珠单抗由于担心贝伐珠单抗可能会有种种问题，因此基因泰克的研发人员又以贝伐珠单抗的Fab段为基础，做出了一款名为雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucen

10、tis，国内商品名诺适得）的药物。该药物于2006年上市，美国由基因泰克销售，海外（包括国内市场）由诺华销售。由于去除了Fc段，雷珠单抗在眼内的半衰期大幅缩减，需要一个月注射一次，这使得雷珠单抗的推广受到了一些局限，毕竟一个月就要往眼睛里打一针对于患者来说还是非常不方便的。目前雷珠单抗的专利已经到期，齐鲁药业已经在开发雷珠单抗的生物类似物。（3）阿柏西普阿柏西普（Aflibercept，商品名Eylea，国内商品名艾力雅）与贝伐珠单抗和雷珠单抗不同，这是一款抗体Fc段融合蛋白，简单而言就是将功能分子与人体单抗的Fc段相连，做出的人工大分子药物。该药物由再生元研发，美国由再生元自己进行销售，海外

11、（包括国内市场）则由拜耳进行销售。阿柏西普与雷珠单抗最大的区别就在于阿柏西普又把Fc段给加回来了，这使得阿柏西普在眼球内的半衰期远长于雷珠单抗，在前三个每个月注射一次之后只需要每两个月注射一次即可（即一年注射7-8针，雷珠单抗为12-13针）。阿柏西普进入国内市场较晚（2018年），目前还未进入医保，我们预计在2019年的医保谈判中有望将阿柏西普纳入医保。（4）康柏西普康柏西普（Conbercept，商品名朗沐）可以算是我国制药工业的骄傲，这是我国首个获得世卫组织国际通用名的I类新药。其结构和作用原理与阿柏西普类似，但是半衰期更长，在前三个月每月1针之后可以实现每3个月一针。康柏西普之所以可以

12、做到半衰期更长，可能和其分子设计有关。下方左图展示了康柏西普的结构，它是通过选取VEGF受体的2、3、4三个结构域形成一个类似陷阱的结构 捕获 VEGF分子，使其不能与下游受体结合。阿柏西普同样是这一机理，但是只有2、3两个结构域，因此可能捕获VEGF的能力弱于康柏西普。3、未上市新药简述（1）诺华的Brolucizumab这款药物是一个人源化单链抗体片段，因此分子量比雷珠单抗还要小，只有26kD，但是却可以实现每3个月给药一次，用药频率与康柏西普持平，其三期临床显示该药物疗效也实现了非劣于阿柏西普。目前该药物已经在美国申请上市，首个适应症是wAMD，国内则刚开始申请临床试验，预计距离上市还有

13、4-5年。（2）罗氏的Faricimab这是一款双特异性抗体，一个靶点是VEGF分子，另一个靶点则是血管生成素-2（Ang-2），这同样是一个参与血管增生的分子。目前该药物已经公布了DME适应症二期与雷珠单抗头对头的数据，相比于雷珠单抗，faricimab能显著提高视力，而且用药频率可以低至4个月一次。目前该药物已经获批在国内开展临床试验，预计尚需3-5年可以上市，如果未来成功上市将成为康柏西普的强劲对手。（3）罗氏的PDS版雷珠单抗PDS（PortDeliverySystem）可以理解为是一种植入玻璃体的缓释系统，这种剂型的雷珠单抗可以实现每6个月补充一次的效果，不过不是通过注射给药，而是需

14、要进行眼部的微创手术来补充，因此尽管用药间隔较长，但推广难度仍然较大。目前该药物正在美国进行三期临床试验。（4）信达生物的IBI-302这同样是一款双特异性抗体，一个靶点同样是VEGF分子，不过与faricimab不同的是IBI-302的另一个靶点是补体受体（CR），这主要是考虑到拮抗VEGF其实仍只是“治标”，而消除炎症可能才是“治本”，因此做了这样的药物设计。目前该药物已经开始在国内进行临床试验，不过尚未公布临床数据。（5）贝达药业的Vorolanib这是第一款以黄斑变性为适应症的口服VEGF抑制剂，由卡南吉医药研发。不过由于VEGF这一靶点本身在全身分部较广，因此口服VEGF抑制剂的副作

15、用是比较大的，我们后续会密切关注最新的临床数据进展（6）生物类似物目前雷珠单抗的专利已经到期，因此雷珠的生物类似物理论上已经可以上市。目前国际上研发速度较快的雷珠生物类似物包括Formycon和Bioeq联合研发的FYB201（已经完成临床试验）、三星的SB11（正在进行三期临床），国内速度最快的则是齐鲁药业的雷珠单抗类似物（获批临床）。阿柏西普分子的专利将于2020年到期，而其配方专利则将于2027年到期。目前阿柏西普类似物中研发较快是迈兰的MYL-1701P（正在进行三期临床）。最后着重介绍一个处于I期临床的药物：由Adverum开发的ADVM-022。这是一款基因疗法，通过将腺体相关病毒

16、（Adeno-associatedvirus，AAV）注射到玻璃体内，使AAV侵染视网膜细胞，并将能表达阿柏西普的基因转入视网膜细胞，使视网膜细胞自己表达阿柏西普，自己清理多余的血管，实现 一次注射，终生有效（目前公司给出的是一次注至少可以维持21-22个月的疗效）。目前该药物正在进行一期临床，预计还要5-8年才能获批上市，但可以预见的是基因治疗一定会是未来一个大的趋势。三、行业竞争格局及相关企业1、国内竞争格局（1）国内竞争格局：雷珠单抗vs康柏西普，阿柏西普搅局目前国内市场雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普三款药物均已获批，其适应症、用法用量、纳入医保情况等详见下页表格。从销量来看，在使用频率低于雷珠单抗的情况下，康柏西普（46%）和雷珠