最新药代动力学期末复习总结Word文档下载推荐.docx

1、特点：1） 简单的物理扩散，被动扩散2） 不需要细胞提供能量，其能量来源于浓度差形成的势能3） 扩散量取决于膜两侧该物质的浓度梯度，还取决于细胞膜对该物质的通透性；4） 转运对象如CO2、O2、N2、乙醇等/2、膜孔转运1） 顺浓度梯度转运2） 不需要载体，膜对药物无特殊选择性3） 不需要细胞提供能量4） 不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；5） 转运对象如水、乙醇、尿素、糖类等3、促进扩散（易化扩散）1） 服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量原则2） 需要载体参与，具有饱和现象3） 有结构特异性4） 结构类似物能产生竞争性抑制作用氨基酸、D-葡萄糖D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散4、主

2、动转运1） 逆浓度梯度转运2） 需要消耗能量，能量来源于ATP3） 需要载体参与，载体与药物有高度的选择性4） 转运速率及转运量与载体的量及其活性有关5） 结构类似物能产生竞争性抑制作用6） 受代谢抑制剂的影响维生素B2、胆酸仅在小肠上端进行，维生素B12在回肠末端吸收。5、生物膜的性质：膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性。转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔转运载体媒介作用促进扩散有（主动）主动转运需要膜动转运胞饮作用无（主动）有吞噬作用二、胃肠道结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。1） 可控制内容物向肠道转运。2）

3、 胃液：酶、盐酸；3） 口服药物大部分崩解、分散和溶解；4） 吸收面积有限，除某些弱酸性药物外，大多数药物吸收较差。5） 与药物接触面积大，是药物的主要吸收部位；6） 药物主动转运吸收的特异性部位；7） 肠液pH为5 7.5，弱碱性药物吸收的最佳环境。三、影响药物吸收的因素生理因素：（一）消化系统因素1. 胃肠液的成分与性质1消化道不同的pH环境，决定弱酸性和弱碱性物质的解离度；2胃黏膜的结构影响脂溶性药物的吸收。2. 胃排空和胃空速率3. 肠内运行4. 食物的影响5. 胃肠道代谢作用（二）循环系统因素1. 胃肠血流速度当透膜速率血流速度，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率血流速度，血流速度是吸

4、收的限速过程高脂溶性药物、膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程2. 肝首过效应3. 肠肝循环4. 胃肠淋巴系统药物因素：（一）药物的理化性质1. 药物的解离度：通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。计算：弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在小肠中（pH=7.0）解离性和未解离型的比为多少？lg （Ci/Cu） = pKa - pH = 8.4 - 7.0 = 1.4 Ci/Cu = 101.4 = 2.52. 药物的脂溶性1评价脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w）；2一般来说药物Ko/w的大，脂溶性较好，透膜速率大；3主动吸收、通过细胞旁路转运吸收的药物

5、，4药物的吸收与Ko/w大小不相关3. 药物的溶出1药物的溶解度：溶解度越大，溶出度越大2粒子大小：粒子越小，接触面积越大，溶出度增大3多晶型：稳定性亚稳定型无定型4溶剂化物：水合物无水物有机溶剂化物（二）药物在胃肠道中的稳定性由于胃肠道的pH或者受消化道中菌群及其内皮细胞产生的酶的作用，使口服药物在吸收前产生降解或失去活性，只能采用注射或其他给药方法，如蛋白质、肽类药物。防止药物在胃肠道不稳定的方法：制成药物的衍生物、前体药物、加入酶抑制剂、利用包衣技术等。剂型与制剂因素：（一）剂型与药物吸收口服剂型生物利用度高低的顺序：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片（二）制剂与药物吸收 辅料的影响：黏

6、合剂：影响药物的崩解和溶出稀释剂：对药物的吸附和分散作用崩解剂：润滑剂：影响药物与溶媒接触，影响片剂的崩解与溶出增黏剂：药物的溶出度和扩散速度与黏度成反比表面活性剂：降低表面张力、胶束增溶、改变膜通透性、 形成复合物 药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节：影响药物的解离度络合作用：络合物的性质吸附作用：吸附物的解离趋势固体分散作用：影响药物的释放与溶出，依赖载体，材料性质包合作用：影响药物的溶解度与溶出度第三章 非口服药物的吸收非口服给药的主要途径：注射给药、皮肤给药、口腔给药、 鼻腔给药、肺部给药一、注射给药 1、静脉注射：不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度为100%。一般水溶液或乳剂

7、。最大容量小于50ml。2、肌肉注射：存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，起效比静脉注射慢。溶媒为水、复合溶媒或油。容量一般为25ml。3、皮下注射：药物通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。皮下组织皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢。容量一般为12ml。/4、皮内注射：药物注入真皮下，此5、部位血管细小，药物很难进入血液循环，吸收差。用于皮肤诊断和过敏试验。容量一般为0.10.2ml。6、其他部位注射：动脉注射药物可靶向分布于某特殊组织或器官（抗癌药）；鞘内注射可克服血脑屏障（治疗结核性脑膜炎）。1、生理因素血流速率： 血供丰富的部位吸收快（上臀三角

8、肌 大腿外侧肌 臀大肌）。淋巴液流速2、药物因素分子量： 分子量小的药物能通过毛细血管和毛细淋巴管，分子量大的药物主要通过淋巴途径吸收，吸收较慢3、剂型因素1） 溶出速率：水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂溶液型2） 渗透压：低渗:溶剂从注射部位向周围转移，使药物浓度提高，增加了被动扩散速率。反之，高渗：扩散率降低。3） 油为溶媒：溶媒与组织液不相溶，形成储库，缓释。4） 加入高分子：长效。混悬型注射剂：1） 吸收过程：溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）。2） 溶出影响因素：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小。3） 附加剂：助悬剂使粘度增加，吸收减慢。4） 0.1

9、2m的微粒易被网状内皮系统吞噬，主要在肝脾中富集（喜树碱混悬剂治疗肝癌）。5） 油混悬剂一般用于肌肉注射。药物吸收达数星期 数月。乳剂型注射剂：1） 乳滴粒径大小为1m左右。2） 富集于内皮网状系统丰富的脏器，如肝、脾、肺、肾等。3） 多通过淋巴系统转运4） 可作为长效制剂二、皮肤给药1、表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，是经皮吸收的主要屏障。2、真皮厚约1-2mm，由结缔组织构成，毛发、毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神经。3、皮下组织是一种脂肪组织，可作为脂溶性药物的贮库。药物在皮肤内的转运1表皮途径：制剂释放角质层活性表皮真皮毛细血管血液循环。1） 以被动扩散方式转运，转

10、运动力为皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差；2） 扩散途径：通过细胞间隙扩散、通过细胞膜扩散2、皮肤附属器途径：通过皮肤的附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。一、影响因素：（一）生理因素：渗透性、微生物及代谢酶代谢作用、药物积蓄（二）药物因素：1脂溶性：油水分配系数大的药物容易进入角质层，透皮速率大。脂溶性太强的药物难以通过活性表皮和真皮。2分子大小：与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。3熔点：低熔点易透过。4解离度：分子型较离子型易透过。（3）剂型因素1、药物的理化性质2、给药系统性质：药物从给药系统中越容易释放则越有利于经皮吸收基质对药物的亲和力不应太大。p

11、H值、表面积均影响药物经皮吸收。3、透皮吸收促进剂：种类：表面活性剂、二甲基亚砜极其类似物、吡咯酮衍生物、醇类和脂肪酸类三、口腔给药1、 药物吸收：口腔黏膜毛细血管颈内静脉心脏（无肝脏首过作用）2、 口腔黏膜的吸收途径：被动扩散（主要）：细胞内通道。细胞间隙通道（一）影响因素：1） 吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。2） 口腔黏膜中渗透能力：舌下颊黏膜牙龈黏膜和腭黏膜3） 唾液的冲洗：保留时间短4） 唾液pH：5.8 7.45） 唾液中的酶：酶降解屏障6） 口腔黏膜损伤2、剂型因素1） 药物的理化性质：药物吸收以扩散为主，药物的脂溶性、解离度和分子量大小影响被动扩散渗透能力。2） 吸收促进剂：

12、胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸3） 舌下黏膜吸收： 速释制剂；4） 颊黏膜吸收： 控释制剂4、鼻腔给药鼻腔生理：鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大；血流丰富，通透性高，吸收迅速；有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径；黏液影响药物的吸收；蛋白水解酶影响药物的活性。（1）影响因素1） 吸收途径：细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道2） 血管丰富 3）纤毛运动4）pH 5.5-6.5 5）与消化道比，代谢酶种类少1） 脂溶性和解离度2） 分子量和粒子大小3） 药物的浓度和黏度4） 溶液的pH和渗透压：解离度和纤毛的运动5） 吸收促进剂：影响多肽蛋白质类药物的吸收五、肺部给药1局

13、部作用和全身作用2剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂3肺部吸收面积大，药物在肺中通透性高；4吸收部位血流丰富，吸收快，吸收好又无肝脏首过作用。1） 药物粒子大小与肺部停留的关系2） 肺泡部位药物可停留24小时3） 黏液层可能减慢药物的吸收4） 黏膜中的巨噬细胞与代谢酶1） 脂溶性：被动扩散为主要的吸收方式，油/水分配系数大的药物通常吸收较快，水溶性药物通过细胞旁路吸收2） 分子量：小分子药物吸收快（1000）；大分子物质相对难吸收。肺泡吸收也存在饱和与抑制现象，表明存在特殊的转运机制。 3） 肺部给药气雾剂或吸入部 第四章 药物的分布1、表观分布容积的意义：1V不是指体内含药物的真实容积，没有解

14、剖学上的意义，用于表示药物在血浆和组织间动态分布特征。2V可用于推测药物在体内的分布特点：药物和蛋白结合的程度、药物在体液中的分布量和组织摄取程度。二、如何根据V判断药物分布？1. 表观分布容积与真实分布容积相当组织中药物浓度与血液中药物浓度几乎相等，药物基本上不与血浆蛋白或组织相结合，在各组织内均匀分布。2. 表观分布容积与真实分布容积不相当1） 组织中药物浓度低于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积小。2） 水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。3） 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际

15、分布容积大。4） 脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。三、影响药物分布的因素：1血液循环与血管通透性的影响 2药物与血浆蛋白结合率的影响3药物理化性质的影响4药物与组织亲和力的影响5药物相互作用对分布的影响（一）药物与血浆蛋白结合特点：1属非特异性结合2结合型的药物不易透过毛细血管，为药物的暂时储存形式3结合型药物活性暂时消失，药效强弱仅与游离型药物浓度有关4结合是可逆的，与游离型药物处于动态平衡5结合存在饱和性，因而有竞争性阻断（二）药物与血浆蛋白结合率的影响1药物与血浆蛋白结合能力越强，对药物的贮存能力也越大；2血浆蛋白结

16、合率高的药物，在血浆中的游离浓度小，结合率低的游离浓度高；3药物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用四、血液转运与淋巴转运的区别？1体循环包括血液循环和淋巴循环2血管给药时，高分子化合物易转运到淋巴液中；3组织给药时，脂质体、纳米粒、微乳等靶向淋巴结；4口服时，大分子脂溶性药物、微粒以选择淋巴转运为主。第五章 药物代谢代谢主要在肝中进行，也可能在肠、肾、肺、血液、皮肤等组织器官中代谢产物失去活性：磺胺类抗菌药代谢产物活性降低：多数药物代谢产物活性增强：吗啡代谢产物药理作用激活：环磷酰胺、左旋多巴产生毒

17、性代谢物：磺胺噻唑一、药物代谢酶存在的部位微粒体酶：肝或其他细胞的内质网光滑面上，可催化多种氧化反应；对催化底物的选择性低。非微粒体酶：肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜等细胞的胞浆、线粒体、溶酶体中；少数结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。1混合功能酶系（氧化、还原）：肝内质网2葡萄糖醛酸转移酶（结合）：3醇脱氢酶（醇氧化）：肝细胞液4单胺氧化酶：多种组织细胞的线粒体5羧酸酯酶、酰胺酶（水解）：肝、血浆6各种功能基（磺酰基、谷胱苷肽S、甲基、乙基）转移酶：肝细胞浆、内质网、线粒体，其他组织细胞浆7消化道酶（结合）：消化道上皮细胞二、催化反应不同：1氧化酶：细胞色素P450（CYP）、黄

18、素单加氧酶（FMO）、单胺氧酶（MAO）2还原酶：大部分的酶系都可以3水解酶：环氧水解酶、酯键水解酶4转移酶：葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基（硫酸基）转移酶、N-乙酰化转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶三、相反应：1、引入（或暴露）亲水性部分；通常是氧化、还原和水解反应2、参与反应的药物代谢酶依次是：氧化酶、还原酶、水解酶3、通常是脂溶性较强的药物通过相反应生成极性基团/4、脂溶性药物 氧化、还原、水解 引入极性基团水溶性增加5、相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄。四、相反应：与亲水性内源物质结合，是结合反应1、参与反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶2、降低或取消药

19、物的生物活性3、增加药物的极性，以利排泄4、内源性物质 + 极性基团 结合物（药物、代谢产物）相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄。五、影响药物代谢的因素1生理因素：种属、个体差异和种族差异、年龄、性别、妊娠、疾病2剂型因素：给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物的相互作用3其他因素：1二叔丁对甲酚（食品添加剂）抑制脂质过氧化反应；2咖啡因诱导或抑制一些药物的氧化代谢；3烧烤肉制品（多环芳烃）或吸烟诱导CYP1A1/2；4十字花科植物（卷心菜、花椰菜）诱导CYP1A1/2；5西柚汁抑制CYP3A4；6维生素C诱导缺乏维生素C的老年患者体内氧化代谢。第六章 药物排泄药物肾排泄

20、=药物滤过+药物-药物重吸收一、肾小球滤过的特点及影响因素：（一）特点：1、肾小球毛细血管内压高，管壁微孔较大，故除红细胞、蛋白质，一般物质可不经选择地滤过。2、药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过（二）影响因素：肾血流量、肾小球有效滤过压、肾小球率过膜的面积和通透性、药物与血浆蛋白结合等。2、影响肾小管重吸收的因素肾小管重吸收是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质，部分地或全部地转运到血液的过程药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。对于强碱

21、性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。3、肾小管主动分泌的特点及影响因素：肾小管分泌是将药物运转至尿中排泄，该过程是主动转运过程。1、特点：1） 需要载体2） 需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚（DNP）抑制3） 由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运4） 存在竞争抑制作用5） 有饱和现象6） 血浆蛋白一般不影响肾小管分泌速度四、肾清除率影响肾排泄的主要因素1血浆蛋白结合率：1） 药物与血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过，肾排泄量下降；2） 血浆蛋白

22、结合率高，肾排泄速度下降；3） 如果合用药物能与血浆蛋白竞争性结合，会极大影响游离型药物浓度，从而影响肾排泄速率。2尿液pH和尿量：1） 大多数弱酸性和弱碱性药物的解离程度随尿液pH的变化而变化，从而影响药物的重吸收；2） 尿量的多少影响到药物浓度，从而影响药物的排泄速率3合并用药1） 影响肾脏的血流供应；2） 合用药物与肾小管近曲小管经同一转运系统主动分泌，由于竞争性抑制，可使肾小球分泌下降；3） 合用药物竞争性结合重吸收位点，会导致重吸收减少，排泄增加；4） 改变尿液的pH，影响弱酸性和弱碱性药物的离子化程度。4药物代谢1） 药物代谢后极性或水溶性增加，肾小管重吸收下降，有利于药物从肾脏排

23、出；2） 甲基化和乙酰化会使药物的极性下降，不利于排泄5肾脏疾病1） 随肾脏症状加重，肾清除率会出现下降；2） 肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降；3） 肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降五、通过Clr推断药物的排泄机制：1） 如果一个药物仅仅是被肾小球滤过，则Clr =fu GFR；2） 若Clr fu GFR，则肾小球滤过同时，伴有肾小管重吸收；3） 若Clr fu GFR，除肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌，有可能存在肾小管重吸收。六、胆汁排泄的过程与特点：1胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径2药物的排泄过程：肝摄取-代谢-分泌-储存-释放-排泄/重吸收3排泄的包括药物原形及

24、结合物1原形:含有羧基等极性基团的大分子药物（Wt：300-5000）2结合物:与葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合（Wt）七、肠-肝循环的意义1延缓药物的排泄，使作用时间延长2影响大小取决于药物的胆汁排泄量3可通过打断它加速药物排泄1抑制肠道细菌2抑制肠道内某些水解酶4.可使药-时曲线出现双高峰现象八、其他排泄途径（了解）1、乳汁排泄1） 大部分药物能从乳汁少量简单扩散排出2） 小部分药物乳汁排出量足以影响婴儿（四环素、氯霉素）3） 长期用药时大部分药都要注意2、唾液排泄：游离型药物简单扩散唾液中与血浆中游离型药物浓度的比值相对稳定，但离子型药物除外3、肺排泄：排泄挥发性药物4、汗腺排泄：少数药物简单

25、扩散影响药物排泄的因素（与第一章相比）第七章 药物动力学概述一、单室和二室模型划分依据，各自特点1、划分依据：以分布速度为主2、特点：1.）能够迅速分布到全身各组织、器官和体液中，达到动态平衡。2.）药物转运动态平衡的“均一单元”。3.）血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。1） 速度论：将机体划分为药物分布速度不同的两个独立系统（中央室和外周室），即“双室模型”；2） 中央室由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成；3） 外周室由一些血流不太丰富，药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成。2、一级、零级速率特点1） 一级速率过程1半衰期与剂量无关；2一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比；3一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比2） 零级速率过程1生物半衰期随剂量的增加而增加;2药物以等量方式消除。二、药物动力学参数：1、k：一级总消除速率常数； ka：一级吸收速率常数；ke：尿药排泄速率常数； kb ：生物转化速率常数；意义：衡量药物消除快慢，k越大，药物消除越快2、清除率 Cl :单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除药物表观分布容积。3、