水针注射剂的工艺验证方案Word文档格式.docx

1、2背景生产区及水针生产用设备、设施及分用系统于年月日至日完成了全面的验证。验证报告由主笔。继上次模拟分装实验成功以后，于日又进行了第二次超负荷运转和模拟分装实验，“水针模拟分装实验报告”由产品生产工艺验证方案的设计有利于证明产品生产进程的稳固及生产系统的靠得住性。同时此方案为即将进行的产品生产工艺验证和以后进一步的验证工作奠定了基础。3产品及其生产质量治理文件本验证方案仅适用于依照下述文件进行生产和查验的产品：产品水针生产指令书号 号分装生产处方水针分装处方号日生效生产工艺规程号文件 质量标准4术语与概念工艺进程验证工艺进程验证即成立靠得住的系统的文字依据，以充分证明和保证某种特定的工艺进程稳

2、固地生产出完全符合已确信的产品属性和质量标准的产品。验证方案一种书面论述如何进行验证的实验计划或打算文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺进程是通过验证的。生产系统要（因）素生产系统要素即生产设施、环境条件、公用效劳系统、规定原辅材料，设备和人员，这些要素联合作用而提供的工艺生产进程将成功地生产出优质产品。生产工艺变量生产工艺进程中可能转变的条件或因素，而这些条件或因素的转变可能会涉及到最终产品的质量。法定标准法定标准即由中国药典或企业内控的生产纲要及质量标准。能够认可的标准范围：必需达到法定标准；必需由各有关部门一起规定的查验标准范围以认定查验或评判的结论；验证结果必需达到标准范围

3、。最差状态一组在工艺操纵上限和下限周围波动的操作和环境条件。这些操作和环境与理想的操作条件比较，将为工艺进程提供最大的难题或可能造成产品不合格。可是这些条件并非必然会造成工艺进程的失误或产品不合格。5方案目标水针剂的宗旨。6方案概要本产品工艺验证方案，打算在水针剂在时刻段生产的前三批产品的生产进程中实施。本方案的第一部份是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的明白得及本方案的实施。第二部份包括论述生产设备，分装及包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。第三部份为水针剂的批生产文件包括分装生产处方（主处方）和工艺规程。第四部份为质量查验标准。其中包括中国药典水针剂半成品、产品

4、质量查验内控标准和原辅材料的规程、标准。第五部份论述工艺进程的评判方式，具体分为三个生产工艺进程。（1）生产预备灭菌进程（2）分装进程（3）包装进程以上三项生产工艺进程中的要紧生产工艺内容及生产条件归纳于以下图低尘埃粒子 低尘埃粒子 非无菌万级干净生产区干净生产区 一样生产区 第五部份的每一项内容中均包括描述与生产进程相关的规程，文件和相关的设备，并论述生产系统各类元素的评判方式及生产工艺进程中各类可能阻碍产品质量的工艺变量的评判方式。生产系统各类元素的评判方式中论述了在生产前，生产进程中及生产进程终止后对生产系统各类元素特点的检查内容及评判标准。每项检查评判终止后，评判及检查结果应记录于本方

5、案中设计的记录表中，并附于验证报告中。生产进程中各类可能阻碍产品质量的工艺变量的评判方式，论述了生产进程中应进行一系列有关工艺变量的评判方式及评判标准。评判结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于验证报告中。有些工艺变量的评判需要进行一些查验实验。查验方式及查验报告的形式亦在此方案中做了说明。第六部份论述了对全数验证结果的评判验证报告的书写方式。7工艺验证委员会组成中心实验室主任本验证方案亦是在生产部门，质量治理部门及工程设备科的一起尽力下完成的。8责任工艺验证委员会负责验证方案的设计，批准及实施。生产副厂长负责全面和谐各项验证实验，并负责报告实验结果。中心实验室主任，负责按标准操作规程及验证

6、方案规定的取样打算取样查验，并及时报告查验结果。质管科科长负责审核验证中的评判结果及结论。生产部主任负责保证在每批产品的生产进程中，严格遵循经批准生效的分装生产处方和分装生产规程，并负责生产进程中全面的质量操纵及质量保证。工程设备科科长负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时靠得住的支持和效劳。9工艺流程图预处置室入库待检图3 包装流程三、分装生产工艺文件 （略） 四、质量查验及标准（略） 五、验证方式（一）生产预备和灭菌一、工艺验证目标：生产预备和灭菌工艺验证的目标是保证水针剂分装所利用的各类工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出符合质量标准的半成品。二、相关文件：本

7、方案第五部份第一项所描述的工艺验证方式是依照下述已批准的有关水针生产预备和灭菌进程的标准操作制定的。 工艺文件本方案第二部份中的工艺流程图归纳了生产预备和灭菌的工艺进程。本方案第三部份所收录的分装生产处方和生产规程。标准操作规程规程号 修订号 题目POS-WS1000人员进入万（百）级干净区更衣规程POS-WS12 00物料进入干净区清洁规程POS-WS14百（万）级干净区设备清洁规程POS-WS15消毒剂和清洁剂利用指南POS-WS16干净区空气消毒规程POS-WS21干净区容器、器具清洁、灭菌程序POS-SC03洗手程序POS-SC04 00 工作服穿着程序POS-SC05口罩佩带程序PO

8、S-SC06干净室治理程序POS-SC07生产用物料出入干净区程序POS-SC14 生产区清洁卫生检查程序POS-SC15 产品清场治理程序POS-SC31生产区域状态标志治理制度SOP-SC018KCZP超声波洗瓶机标准操作程序SOP-SC020KCZP超声波洗瓶机清洁、消毒程序 验证实验规程YZ-102空气净化系统验证方案YZ-201 生产环境灭菌成效验证方案SOP-JY010 生产干净室（区）悬浮粒子测试规程SOP-JY011 生产干净室（区）沉降菌测试操作规程SOP-JY01300 干净区尘埃粒子监测规程SOP-JY017 干净区操作人员的微生物实验SOP-JY018 干净区表面微生物

9、监测 3、设备本方案第五部份第一项所描述的工艺验证进程采纳下述设备：玛格利特全自动洗衣机不锈钢双层立式消毒器列管式多效蒸馏水机双级渗透软水机KCZP超声波洗瓶机蒸汽高压消毒柜双扉式紫外线灭菌传递柜及不锈钢桶上述设备的相关资料参见具体设备档案。4、生产预备系统要素的评判目的：提供文字依据证明生产系统要素符合水针剂生产预备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产分装的产品符合厂控质量要求。系统要素 生产预备间和设备项目 操作间清场评判方式 在每批产品的生产预备开始前 ，依照生产预备和灭菌操作、验证规程（参见前面所列文件目录）检查生产预备室、更衣室。判定标准 房间清洁，没有任何前一批生产的污染物。所有

10、的房间内应状态明确，无任何物料和文件。项目 设备清洁 在每批产品的生产预备开始前，依照各设备操作规程检查超声波洗瓶机、不锈钢盘（桶）、无菌传递柜及相关工用具。 所有设备均清洁并无前一批生产的污染物。项目 文件完备 依照产品生产工艺流程检查批生产记录。判定标准每一个房间和每台要紧设备的打扫卡均已签字认可，分装生产规程规定的检查点已检查完毕。系统要素效劳设施的预备项目空气质量（粒子计数）评判方式在生产预备操作进程中，检查并记录玻瓶初洗间、精洗间尘埃粒子数。判定标准 在生产预备操作的持续进程中，初洗间的空气质量须符合十万级要求，的粒子数：3500000/m35粒子数：20000个/m3精洗间的空气质

11、量须符合万级要求。350000/m3 2000个/m3项目空气压力评判方式在生产预备操作进程中，检查并记录玻瓶精洗室相关于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力。判定标准在生产预备操作进程中，精洗室维持正压。系统要素公用及效劳系统预备项目注射用水（WFI）质量（化学、微生物数和粒子数）。评判方式审阅并记录下述各利用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。（1）洗瓶机（取样点号WFI）；（2）轧道车和不锈钢盘冲洗处（取样点号WFI（3）设备及零件冲洗处（取样点号WFI）。判定标准前10周中的8次查验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳固并非显示有慢慢接近不合格限度的趋势。项目注射用水质量（

12、m终端过滤器）评判方式利用前查阅下述各点注射用水m终端过滤器的完整性实验检测记录，并检查封口标签。（1）# 洗瓶机；判定标准过滤器完整性实验符合要求，封口标签完好无损。项目紧缩空气质量（m）终端过滤器评判方式利用前查阅下述各点紧缩空气m终端过滤器的完整性实验检测记录，并检查封口标签。系统要素生产预备文件项目正确的签发文件评判方式查对分装生产处方和产品规程、生产各项记录是不是是现行批准的文件并已正确签发（查对批号）。判定标准所有文件均是现行批准的文件并已正确签发。项目清楚明确的指令评判方式各项预备及灭菌进程的操作规程是不是清楚，明确和充分。判定标准产品规程、生产各项记录中的指令清楚，明确充分，并

13、真实反映了实际操作。项目生产指令的正确性评判方式在生产预备和灭菌操作进程中，审核产品生产规程中无菌预备及灭菌进程的操作规程以保证其执行进程可不能引发过失或阻碍本批产品质量。判定标准已写入批生产记录中的指令正确简练易行，不易引发误操作。系统要素原辅材料的预备项目贮存条件项目原料利用期限评判方式若是原料寄存时刻较长，查对是不是对其从头进行了适当的查验。判定标准原料在利用期限内利用，未因长期寄存而变质。系统要素生产人员预备项目培训评判方式查阅操作者技术培训表，了解是不是已对操作者进行了无菌生产预备和灭菌用设备操作方式及规程的培训。判定标准操作者均已同意了所要求的无菌生产预备和灭菌操作规程的培训。五、

14、生产工艺变量的评判提供文字依据证明水针的生产预备和灭菌进程，所采纳的工艺条件和各类标准操作规程将生产出符合水针分装生产需要的的各类中间产品，以保证由这些中间产品分装生产出的产品符合QAP，尤其是符合不溶性粒子限度标准。工艺进程洗瓶监测变量洗涤与灭菌的时刻距离 工艺进程除热原监测变量灭菌除热原成效评判方式按YZ-40二、YZ-403的实验方式将生物指示剂（细菌内毒素）放在经热散布实验测得的最冷点处实验。判定标准经灭菌除热原后的生物指示剂（细菌内毒素）显示阴性。评判方式依照微生物检测法检查西林瓶的无菌性。判定标准粒子数不得超出限度。200300m：2瓶300m：无监测变量灭菌时刻和温度评判方式查阅

15、隧道式烘箱自动打印记录数据。判定标准记录数据显示隧道式烘箱高温段温度在320360之间，并至少保证玻瓶在此段停留5-8分钟。工艺进程灭菌质量监测变量被灭菌物品的无菌性评判方式依照SOP-JY018将每一个被灭菌物品的全数外表面做棉签擦试实验，包括原料容器，护目镜，乙醇瓶及其它设备零件等。判定标准擦试实验结果应符合操纵标准。细菌数：霉菌数：监测变量暴露时刻和被灭菌物的摆放评判方式记录并确认实际的紫外线照射时刻和被灭菌物的摆放位置。判定标准实际的紫外线照射时刻应30分钟。系统要素操作间、设备项目操作间清场评判方式在每批分装生产前遵循批生产记录对分装操作间及原料传递，判定标准上述房间内没有任何物料和

16、上批产品文件。项目操作间清洁（工艺卫生）评判方式在每批分装生产前遵循批生产记录对分装操作间及原料传递轧盖间进行实地检查。判定标准上述房间没有任何上一批生产遗留污染物。项目设备清洁评判方式在分装生产前遵循POS-WS14进行清洁检查判定标准整个设备清洁，没有上批生产遗留的污染物。项目文件完备评判方式依照规程POS-SC15规定的检查要点检查，确认清洁卡符合生产要求。判定标准每一个房间和每台要紧设备的清洁卡均已签字认可，各检查点已检查完毕。系统要素生产环境项目温度与相对湿度评判方式分装生产开始前，并在分装生产进程中每隔1小时检查并记录一次分装生产操作间的温度、相对湿度。判定标准温度，相对湿度应在要

17、求的期限之内。温度：2126 相对湿度：45RH50RH项目单向流（层流）罩下粒子计数评判方式依照验证规程SOP-JY010，在分装生产物料转移时检查并记录每一个单向流（层流）罩下的粒子数。判定标准分装生产操作间、上瓶间单向流（层流）罩下的空气质量应符合100级干净空气要求。m的粒子：3500/m35m的粒子：项目空气压力质量评判方式每小时在自动空气压差表上读取并记录一次它区域间的空气压差。判定标准生产区自乳酸消毒后至分装生产终止之前，应始终对周围其它生产区域爱惜相对正压。项目空气微生物质量评判方式依照SOP-JY011规定的取样方案及查验方式在无菌分装及无菌物料转移进程顶用沉降法测定空气中的

18、微生物数。判定标准空气中所含微生物的数量应符合相对应的区域的要求。 沉降菌数（沉降法）100级干净区无 10000级干净区 2个/皿项目设备，设施表面微生物评判方式依照SOP-JY018 规定的取样方案及无菌棉签擦拭实验法检查无菌生产区域各类设备，设施表面的微生物数。判定标准设备，设施表面的微生物数量应符合相对应表面的微生物限度要求。细菌/m2细菌/m2产品可能接触的表面：无无其它表面：102项目紧缩空气质量（终端过滤器）评判方式利用前应检查分装机上所利用的空气过滤器的完整性实验记录及封口标签。判定标准过滤器完整性实验应符合要求，封口标签完好无损。系统要素文件项目明确清楚的生产指令评判方式在分

19、装生产进程中，对照操作的实际操作进程，查对批生产记录，确认其生产规程中每项指令是不是明确，清楚并足以指导实际生产操作。判定标准批生产记录中每项指令明确，清楚并足以指导实际生产操作。系统要素人员项目培训评判方式查阅操作人员生产操作技术培训记录，确认上岗操作人员已进行了下述各类大体生产技术培训。（1）设备操作规程及清洗规程培训；（2）进出无菌生产区更衣技术培训；（3）批生产记录填写培训；（4）无菌生产区操作准那么培训。判定标准上岗操作人员已同意了他们将进行的生产操作培训且考核合格。5生产工艺变量的评判。目的：提供文字依据，证明无菌水针生产中所采纳的工艺进程中各类操作规程将保证所分装出的产品符合QA

20、P标准，尤其是保证其符合无菌性，不溶性粒子及分装装量不同的质量要求。工艺进程物料转移监测变量取样及物料转移规程评判方式由验证员会责成专门人员观看无菌生产操作人员的取样进程和无菌原粉转移进程。判定标准操作人员严格依照取样规程取样，其操作方式能够幸免污染无菌原粉。监测变量微生物污染监测评判方式在取样及转移的进程中，在其操作区域周围摆放培训基平皿以测定沉降菌数。判定标准沉降数必需符合操纵限度。细菌细菌100级干净区：无无判定标准每克中不溶性粒子应合限度要求200m300m7个工艺进程无菌分装监测变量分装装量操纵评判方式分装生产操作人员依照规程SOP-GY006在分装生产进程中负责抽查装量。判定标准每

21、瓶产品装置额定装量的5监测变量不溶性粒子（空瓶）判定标准每5个空瓶中的不溶性粒子均应符合限度要求。200m300m3个/瓶，同时5个空瓶平均数2个；300m：监测变量不溶性粒子（产品）评判方式在正式分装生产开始之前及分装生产进程中，每3个小时取5支产品检查不溶性粒子含量。判定标准在5支样品中不得有一个样品的不溶性粒子超过限度；200m300m10个300m：（三）包装1工艺验证目标包装进程工艺验证的目标是保证包装进程生产出的最终产品符合QAP标准。2相关文件本方案第五部份第三项中所描述的工艺验证是依照下述已批准的有关水针的生产工艺文件和包装进程的标准操作规程制定的。（1） 生产工艺文件包装生产

22、工艺流程：见本方案的第二部份包装生产相关规程：SOP-GY009 包装职位操作程序SOP-GY015打包职位操作程序POS-SC23 剩余包装材料处置程序POS-SC24 退料治理制度POS-SC25 产品零头治理程序POS-SC26 不合格品治理程序3设备本方案第五部份第三项所涉及的产品生产进程中所用的设备如下：上述设备的设备说明参见设备验证档案。4生产系统要素的评判提供文字依据证明无菌水针包装系统要素符合无菌水针剂包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出无菌水针剂符合QAP要求。系统要素操作间和设备项目操作间清场、清洁检查评判方式在每批包装生产前遵循规程POS-SC14、POS-SC15和批生产记录进行检查。判定标准包装区无任何物料和文件，没有任何上一批生产遗留的污染物。项目设备清洁评判方式包装生产前检查传送带、转盘、不锈钢周转盒。