FDA官员原料药检查指南7356002F版翻译中文排版打印文档格式.docx

1、越接近API最终成品工序，就越要加强对物料质量的控制。所需的控制程度主要取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满足既定或所含有的质量和纯度特性。ICH Q7A 将作为检查原料药及其相关设施的行动指南。如果检查员认为某个特定操作没有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷报告之前，该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究中心（CDER）的生产和质量分部进行磋商。当然

2、，厂家也可以采用ICH Q7A之外的其它方法。原料药生产商必须进行注册，且商业销售的API必须按照法案510（g）的要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免除的除外。国外药品生产商也需要注册，并列出所有进口或出口至美国的药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单的要求参见联邦法规第21部分的207.40条款。因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两年一次的情况来看并不切实可行，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用API生产厂家例行检查的资源来实施检查。本程序适用的原料药范围原料药生产工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作。原料药生产工艺的主要操作或步骤一

3、般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。生产过程类似于原料药的一些药物，实际上可以视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款。如果药物原料通过合成/发酵/提取工序后，不再进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检查原料药的合成/发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）的检查程序。本程序并不适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研究中心管制的。下列原料药需按照CP7256.002M，也就是获得许可证的生物治

4、疗药品检查指南进行检查： 生物技术提取的API，包括那些来源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药； 多肽。对于无菌原料药（见Q7A的第1.3部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序和ICH Q7A都没有为之提供任何指南。当检查无菌原料药的无菌工艺时，检查人员必须应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP 7356.002A关于无菌药品工艺检查的指南。检查员也可以采用FDA在2004年关于无菌工艺的“cGMP-无菌工艺生产的无菌药品”指南对无菌API的无菌生产条件进行评估。第二部分 实施目的：本程序的主要目的是为国内外原料药生产行业的所有产品种类（如，API生产工艺的种类）提供综

5、合性的cGMP检查，从而判断原料药生产商是否是在受控状态下进行操作。只有当原料药生产商能确保满足法案501（a）（2）（B）的要求的生产条件和生产操作时，才可以达到受控的生产状态。而在受控状态下生产原料药的生产商才能充分保证产品的质量、均一性和纯度要求。如果企业的任何一个体系严重违反cGMP要求，那么就不能处于良好的受控状态，而在这种体系下生产出来的原料药也不能充分确保其质量、均一性以及纯度。所记录下来的cGMP缺陷则是系统处于非受控状态的最好证明。针对发现的系统性问题，有必要就法规措施进行探讨，具体参见第部分法规/行政策略。对于产品种类而言，其检查范围将从少量的特定原料药到这一类的所有原料药

6、。本程序建立了一套系统的检查方式，要求从少量的产品类别延伸到对生产商的总体评估。这包括针对与申请相关的具体问题而实施批准前的检查，通过做出快捷有效的申请决策从而完善审评程序。对原料药制造商的检查和检查报告的形成应该根据本程序的系统定义和组织方式进行。因为系统通常适用于多个产品类型，因此对系统实施重点检查，要比仅仅对产品进行检查要有效的多。根据本程序进行的检查是整体性的，而检查的结果则表明是否适用于所有的原料药类别。检查的范围对于在厂家中生产的所有API产品种类来说应该具有代表性。而其它产品种类应该隶属于文件CP7356.002（FDA检查员指导文件）或其他相关程序的范畴。程序管理指南 对API

7、生产实施的现场检查会包括各原料药种类或其他监控系统，各原料药企业每两年就要接受一次这样的查厂。为了完成好CDER和监管部门每年设定的计划，确保以风险角度作为出发点进行，CDER会明确列出所需检查的企业，并根据该程序的要求进行检查。 除非CDER另有决策，主要由地区分局负责根据该指南要求确定检查频率和深度。在设定cGMP检查范围时，应确保对每家企业的法规符合性都能进行充分评估。 在查厂时应对两个或两个以上的系统（“该节下面部分内容所确定的“系统”和7356.002保持一致）进行审计，其中一个必须是质量系统。要想做出cGMP符合性的决策，就必须至少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行检查。

8、对每个系统进行检查时，选择特定的几个产品或项目，并尽可能细致，由此反映出来的结果就能如实反应出每个产品种类的系统受控状态。一个系统的充分性应当体现在该企业生产的所有产品种类中。 如果与所选择检查的API相关的工艺或控制所在的系统不在检查的范围内，可以对该API特有的体系进行检查，而没必要进行体系的全面检查。例如，如果所查的API在生产过程中只使用高纯水的话，可以只检查水系统，而无需对整个物料系统进行全面检查。 某些情况下，在系统中产生的缺陷不太可能殃及所有的产品种类。这样的话，如果其他产品检查下来都是好的，那么对于未受到影响的产品种类也没多大问题。 检查员会决定在系统中应该检查哪些方面，当然，

9、也没必要顾全到所有的系统。 为求对缺陷问题进行全面陈述，在对一个系统进行全面检查时可能会需要牵扯到其他系统的某些方面，然而，却并没有要求对其进行彻底的检查。 对API生产的审计需要涵盖以下几个系统： 质量系统，确保符合cGMP以及内部规程与标准的要求。 厂房设施与设备系统，包括提供用于API生产的环境和资源的活动。 物料系统，包括起始物料、中间体和容器控制的方法和活动。还包括库存控制程序、储存和销售控制的计算机系统验证。 生产系统，包括API生产控制的方法和活动，其中包括过程取样和检验，以及工艺验证。 包装和贴签系统，包括中间体和API包装和贴签控制的方法和活动。 实验室控制系统，包括与实验室

10、规程、检验、分析方法开发和方法验证或确认，以及稳定性计划相关的方法和活动。 关于这些系统的检查细节详见附录A.检查计划： 该程序提供了一个基于风险的检查策略。因此，检查的深度应当能够反映出与公司运行相关的风险，如公司的符合性历史过程、引用的技术以及API成品的性质和既定用途。 当对一个系统实行检查时，系统的检查适用于应用该系统的所有API产品。检查员应当选择一定数量和种类的API来实现对该系统的检查。所选择的API应能够反映出公司在cGMP状态下的整个生产能力。（产品分类图表是根据API的生产特性进行分类的）。 所选择的产品类别或API必须能够代表在该企业中生产的所有API。产品可以按类别进行

11、划分，从而确保在检查时，一个种类的产品足以证实其他种类的cGMP状态。例如，CSS API的检查状况可以代表CSN。同样，CBI也可以代替其他种类，如CFN、CFS，也许还有CEX。 如果API是用于无剂量限制的剂型，那么像那些可能影响到公众健康的cGMP缺陷级别就会相对比较低。这些产品包括炉甘石液或一些OTC类的药物洗发香波。像这样的API在检查时就可以适当降低检查的深度和强度。产品种类： 利用在检查中发现的缺陷可以对EIR表中的所有产品种类进行更新。通常，这种系统的检查都将带来产品种类不同程度的更新。可以利用产品种类列表对API检查中涉及的工艺进行汇报，如下：产品种类描 述CSN化学合成的

12、非无菌APICSS化学合成的无菌APICFN发酵类的非无菌APICFS发酵类的无菌APICEX植物/动物提取的APICTL检验实验室CTX检验实验室，同为生产商CRU在其他地方没有分类的粗品（中间体和合同粉碎商的CRU）检查的种类： 有两种基本的检查类别：监督性检查和达标检查。监督性检查是FDA检查药品生产企业所采用的一种常规性检查。而达标检查是在采取法规措施之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。 该程序遵循7356.002，并有两种方法可供FDA选择：“全面性检查”和“简约性检查”。这一点会在第三部分有所提示。第三部分检查 对于API生产商的检查，不管是国内还是国外的，都应当由接受过发酵（

13、见7356.002M）以及化学合成生产方法的课程和/或培训，且有经验的检查员进行检查。在API查厂时最好能配上化学和/或微生物专家，特别是在对实验室操作进行评估时（如，分析方法的评估、分析数据、实验室规程和仪器），以及对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺方法的审核时需要。 负责API查厂的检查员应当能区分API生产和制剂生产在工艺上的本质区别。API通常是通过化学合成或细胞培养和提取获得的。因此API的生产通常包含由多种化学、物理和生物工艺步骤产生起始物料或中间体的显著变化。API工艺的最终目标是获得纯化的成分，而对于制剂生产来说，最终目标则是为了使得API在其他成分中实现均匀分

14、布。 API的生产商通常会持有多个申请，因此每次检查系统时都应涵盖典型的具有代表性的API（如，如果检查一个用于生产发酵和合成API的生产系统，在进行现场检查的同时也要对两种工艺的记录样本进行审计）。这种策略，以及在检查时对产品进行的分类都将最大限度的利用我们药监部门的资源，避免对申请了多个API的生产厂房进行重复检查。所以，对API生产商进行的检查实际上是一次评估cGMP资质的检查。 在查厂的过程中必须覆盖所有需要接受检查的API，同时也要对过去两年内没有检查到的典型API进行检查。对于国外API企业来说，检查员只需关注那些将要或正在美国上市的API。 被选作检查范围的API应包括那些经过药

15、品申请、具有治疗意义、用于注射剂药品、生产有难度或出现过违反法规要求且记录在案的药物。然而，这也并不排除为了对之前并未进行过深度检查的API（或产品种类）进行评估，从而选择那些治疗意义不大的API。 检查员在执行API检查时应当明了在程序中所提出的检查策略。在认识到API厂商具有不同规模、不同操作方式以及不同质量保证系统的特性后，检查人员应计划针对不同企业的检查策略。在随后的文字中会给出一些准备检查时所需的策略。 对于企业的cGMP方针和原则，检查人员也应进行相应的审核，因为这会因工艺类别的不同（如，合成、发酵、萃取、精制）而有所差别。检查途径： 该程序提供了两种监督性检查的方式：全面性检查和

16、简约性检查。每一种检查方式都应满足两年一次的要求。全面性检查： 全面性检查是一种监督性或达标性的检查，其目的是为了对企业执行cGMP的情况进行一次广泛而深层次的评估。全面性检查应对第二部分以及附录A中列出的六大系统中至少四个系统进行检查，其中一个必须是质量系统。 全面性检查的选择：a. FDA对一个企业进行初次检查，或管理层或组织结构发生明显变化时（如，企业易主）应选择全面检查。b. 当某企业有过违反法规要求的案底或系统的状况时好时坏，这时候就需要采用全面性检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应有效利用相关信息，如，现在和之前的检查结果、样品分析结果、用户投诉、召回、达标性措施等。c.

17、 通过将现在的操作形式与以前检查的EIR（如，每四次检查就进行一次全面性检查）作比较，对是否有重大变更进行评估。除了管理层或所有权发生改变之外，下面这些也是确定实行全面检查的典型变更：（1）在API种类或生产工艺变更过程中产生了新的交叉污染的可能性。（2）运用了新技术，要求有新设备或新设施。d.在分区管理部门或CDER有特别要求的情况下使用。e.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。简约性检查：简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGMP情况进行一次高效的评估。如果简略性检查下来，结果比较好的话，会有一个证明企业持续执行CGMP情况的相关记录。简略性检查通

18、常至少对两个系统进行检查性质的审计，其中一个系统必须是质量系统。在简略性检查过程中，为了对质量系统的状况进行确认，可以适当将范围放宽到其他系统的相关方面。在无需进行全面性检查的情况下可以选择简约性检查，适用于以下几种情况：a.这一选择包括为保持对该企业整个活动的持续监督而对该生产单位实施的检查，以及为该企业保持和改进GMP水平以确保产品质量提供信息和评估。b.当全面性检查中发现在一个甚至多个系统中（至少进行了两个系统的检查）存在一些违背第五部分的偏差时，分局（必要的话CDER法规办公室）将同意采用简约性检查以加快发送警告信的速率。达标性检查：达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是

19、否达标的检查。达标检查的范围与发现缺陷并采取纠偏措施的区域有关。另外，为了在整改完成后对企业达标的整体情况进行评判，就需要对其他系统也会给予相应的检查。企业应将上一次检查过程中发现的所有问题都列入整改计划中，而不仅仅是那些在FDA-483上列出的内容。尤其是当简约性检查发现违规问题后，达标检查就应采用全面检查的形式。达标检查包括目标性检查。目标性检查是针对那些已经引起FDA关注且还没有作为检查范围列入该程序的具体问题。这些问题可由投诉、召回，或有缺陷的API或控制工序等其他因素反映出来。其他符合性程序或PACs也可以涵盖这些问题；然而，每一次GMP检查范围的扩大都要按照本程序先行报告。随着需求

20、的增加，目标性检查也可以纳入到本程序中。对系统的选择： 附录A已经给出了每个系统的完整描述以及所覆盖的区域。系统的选择以及对应的深度或强度应当考虑到企业特定的操作条件、之前检查的历史记录以及cGMP执行的历史进程所带来的系统相对重要性。对于大多数企业来说没必要每两年进行一次全面性检查。分局应当选择不同的系统来进行简约性检查，从而对企业在过去一段时间的整个生产活动获取全面而广泛的信息。制订检查策略： 该指南是对检查操作手册（IOM）的补充。1 按照该程序的要求（见检查途径）选择两个或更多的系统进行检查。附录A包含了关于美国系统检查的具体信息。2 如果没有具体的要求，则选择重要的API作为检查的目

21、标。所谓重要的API就是那些广泛应用企业中所有系统和/或使用特殊生产要素的API，如复杂化学合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通过申请批准生产的新的化学物质。对企业的FACTS列表、药物主文件（DMF）或A/NDA文件进行审核。3 如果一个CDER产品或cGMP/法规审计员（法规办公室）被选作检 查小组成员的话，主检查官会把他们列入检查策略中，并向他们解释他们所要扮演的辅助角色，以及检查时需要注意的职责。主检查官在检查时应当向这些审计员就一些在检查中需要查看的A/NDA化学、生产和控制的事项（无论产品是否已经上市）进行咨询。4 在检查时审核API工艺的杂质图谱，与递交的申请或已经撰写的D

22、MF中的杂质图谱进行比对。（检查员和化学专家应对USP“法定物质中的杂质”特别熟悉。）如果杂质图谱还没有成文并递交给CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中关于建立杂志图谱的说明。5 必要的话，查看一下药典，核实一下API的均一性。6 在检查之前或检查过程中，通过将现在的生产操作与之前检查的EIR进行比对，确定该企业是否进行了工艺变更。将现在的生产与DMF或药品申请文件进行比较，确定企业是否顺应了对FDA的承诺。（见CP 7346.832，“API批准前检查”。）以下所列的是一些在检查时需要特别注意的典型变更情况：a 由于API工艺或产品生产线的变更带来的新的交叉污染的可能性，包括在普通的

23、设备和/或厂房中生产多种毒性的API。b 采用新技术，要求有新的专业知识，尤其是新的设备或新的厂房。c 起始物料、中间体、设备、厂房、辅助系统、生产工序、包材或计算机软件的变更，尤其是那些还未提交到DMF或药品申请文件中的内容。7 对于国外企业来说，DFI将帮助检查员从CDER审评部门或法规部门那获取文件信息。检查员也许还需要在检查前从美国代理商那要求获取关于厂家的相关背景信息。特殊的检查报告指示： 检查员应当在EIR中描述他们所检查的范围并详细阐述发现的问题，以便FDA对企业的受控状态和cGMP符合性进行进一步的评估。可以参考ICH Q7A进行检查范围以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的48

24、3信或EIR中引用ICH Q7A中的内容。FDA-483缺陷信的撰写是按照每个系统成段叙述的。除了IOM的格式以及信息汇报要求之外，所有API生产商的EIR应包括： API列表（或药品种类，如果有很多的话），还有每一种API大致的生产工艺（如，化学合成、发酵、植物萃取）。 对于国外API厂商来说，其美国代理商的名字、头衔、完整的邮政地址、电话以及传真号。 对于国外API厂商来说，要求在过去两年所有出口至美国API的报告、收货方以及收货的频率和数量。 选作检查范围的每一个系统的描述（如，区域、工艺和操作），检查的范围、作答人员、在检查期间进行的生产活动。 选择API的理由。 企业包装、贴签、产品

25、线或工艺的重大变更，尤其是那些没有在DMF或A/NDA中提及或汇报的变更。国外药品检查的特殊指示： 现场检查部门（DFI）安排国外检查，为检查小组安排出行并解决一些后勤问题。CDER的法规办公室、国外检查小组（FIT）收取并审核所有的国外检查报告，收取和审核国外企业的所有FDA-483回复，并处理与国外企业检查结果相关的所有信函。CDER/FIT保存国外各药品厂房的全部文件。 检查员应要求国外企业的领导层向CDER的法规办公室递交他们对于FDA-483缺陷信的原始书面回复，并留一份给检查员。回复件应交付给下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign

26、 Inspection Team, HFD-325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 20852-2784 USA（美国食品药品监督管理局国外检查小组，HFD-325生产和产品质量部门药品评估和研究中心11919 Rockville PikeRockville, 马里兰20852-2784美国） 检查员和化学分析家应尽快将他们针对国外企业483回复所写的书面评述直接递交给CDE

27、R的国外检查小组（FIT）。经过分局办公室的审核及认可后，所有国外的检查报告应迅速上交给FIT进行审核和最后的决策。 FIT起草并将警告信、无标题信和其他信函发送给国外企业。FIT对于国外企业/API的拒收也可以提供建议。对审计部门提供相关建议，必要的话要求进行跟踪检查。第四部分 分析 用于质量评估的所有API样品由检查员收集后递交给相应的技术实验室。API检验的分析实验室列表在法规程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意的是，API样品并不对针对违规厂家或药品所进行的监督或法规行动提供支持。 法律化学中心（FCC）要求直接从生产商那获取国外和国内API的样品。检查员对用于

28、分析的样品进行收集只是为了满足FCC的需求。而FCC将通过DFI提出这种要求。如果FCC告知检查员需要收集样品的话，就会提供一个关于收集和运送的方法及数量。FCC的联系方法详见第六部分。 在进行API厂房检查之前，DFI会向FCC提供检查的日期、检查员的姓名，公司的名称、地址、电话号码、传真号、FEI号、任何相关的产品和申请号，以及联系人的姓名。FCC会根据需要直接要求从企业那获取样品。FCC也可能会和检查员联系，要求他们收集任何相关的信息。检查的日期能给予FCC提示，从而可以进入FACTS获取EIR的表。 FCC负责API样品的收集和分析，并提供阶段性的分析报告，以及协助CDER对该程序的有效性进行评估。第五部分 法律/行政策略 记录有一个或多个系统失控的检查报告，应当划分为OAI。分局会建议根据RPM发送警告信。发送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就会导致所有产品种类不可接受。相反，如果CDER没有对发送警告信或采取其他法规措施的建议实施批准的话，所有产品种类都是符合要求的。 涉及到本国API生产商的cGMP缺陷（如，501（a）（2）（B）警告信要求在发送前通过CDER的审核。详见FDA监管程序手册中关于明确警告信和无标题信的程序。 关于API厂家cGMP缺陷的监管措施的