WHO药品GMP和检查培训教程Word文档下载推荐.docx

1、模块8人员268模块9厂房290模块10设备315模块11物料326模块12文件345模块13无菌药品383模块14原料药431药品GMP检查模块15简介454模块16检查员的作用462模块17检查前的预备471模块18检查类型483模块19检查的实施497测试题模块2533模块3536模块4539模块5540模块6543模块7546模块8548模块9551模块10554模块11556模块12559模块13562模块14566药品GMP和检查指南介 绍自世界卫生组织（WHO）成立以来，药品质量一直是WHO关注的问题。WHO宪章第二条中要求建立全球标准。这被引作世界卫生组织的职能之一，即WHO进

2、展、建立和推动食品、生物制品、药品和类似产品的国际标准。 每个政府在其卫生预算总额中分配固定比例给药品。这比率在进展中国家占的较大，可能超过40。 假如不能保证药品作为优先考虑的卫生需求同时假如药品的质量、安全性和有效性达不到可同意的标准，那么明显会损害卫生服务工作。进展中国家作了大量的行政和技术上的努力，确保患者获得优质、有效的药物。各国建立一个可靠的药品监督治理体系关于实现卫生目标至关重要。 1978年，在AImaAta召开的国际初级卫生保健大会提出，提供优质的差不多药物是卫生保健的先决条件之一。1985年在奈洛比召开的药品合理使用专家会议也提出了类似的观点。1986年5月世界卫生大会通过

3、了WHO药物政策修订版，认为保证药品安全性和质量有效，应建立国家药品立法和监管系统机制。世界卫生大会连续关注药品的质量、安全性和有效性，专门是那些进口到进展中国家或者在进展中国家生产的产品和原料药。近年来，假药渗入到某些市场，形势令人不安。自WHO建立以来，世界卫生大会通过了许多决议，要求WHO进展国际标准、提供建议和指导，保证不管是国家或国际范畴内生产的或者交易的药物的质量。 为响应这些决议，WHO药品制剂规格专家委员会就质量保证和质量操纵提供了大量建议。成立该委员会的最初目的是预备国际药典。即使大多数决议是在多年之前制定的，但至今仍旧有效。只是，迄今，这些建议分别散落在各种WHO技术报告的

4、附那么中。这些建议涉及药品质量保证的各方面，但由于这些建议是分别公布的，在通过一段时刻后，专门难查找并将其作为一个完整的质量保证体系的补充部分。 为方便获得这些信息，汇编了两卷附那么。相关的药品质量保证的其它资料包括一些差不多在WHO文件中公布，汇编进附那么中。这些信息不是依照最初公布的时刻进行排序，而是依照整个质量保证体系中的一系列行政指令和技术元素的逻辑关系进行编制。读者应注意，WHO往常公布的指南和其他文件的某些内容和参考文献差不多进行了修订。这些修订的内容也包括在概述中。 WHO于1997年公布了药品质量保证：指南和相关资料的概述卷一。卷一收载了国家药品治理、产品评估和注册、国际药典和

5、相关活动、质量操纵实验室。药品的国际贸易其经营、假劣药、药品的差不多检验和技术人员培训等方面的相关内容。卷二包括了关于药品生产质量治理规范（GMP）和制药企业检查和药品流通渠道检查的指南。 关于制药企业和国家而言，GMP是质量保证体系的重要组成部分。GMP还被作为WHO国际贸易中药品质量认证打算的技术标准。 WHO在1967-1969年制定了第一版GMP，并于1975进行了修订。在80年代和90年代初期，一些国家和地区药品监管当局颁布或者修订了相关指南，这也反映了GMP的进展。此外，1988年，WHO扩展了其国际贸易中药品质量认证打算。这些进展变化要求WHO对现有的GMP指南进行修订。 198

6、9年-1990年，WHO对GMP指南进行了修订和扩展。1990年末，WHO药品制剂规格专家委员会通过了GMP指南修订版。1992年WHO公布了GMP指南修订版。指南中的第一部分陈述了GMP的理念和差不多要素；第二部分涉及生产和质量治理规范。这两部分内容共同组成了WHOGMP指南的核心，收载入第一章中。 指南中的内容完全同其他国际公认的GMP内容一致。WHO GMP指南是建议性文本，各国需要依照具体条件进行采纳。只是，假如采纳了与WHO GMP不同的方法，应验证替代方法的等效性。 1996年，WHO公布了生产工艺验证GMP指南。那个指南包含在核心GMP文本中，用于说明和强调验证的概念，同时关心在

7、进行验证打算时设定重点、选择方法。1997年WHO药品制剂规格专家委员会通过了关于制药企业受权人的作用和职责的说明性文本。GMP指南中对受权人的说明为负责成品批放行的人员。说明性文本用于关心那些期望加强自身质量保证体系的制药企业。 核心WHO GMP指南，包括生产工艺验证和受权人的说明内容收载在第一章（药品GMP的要紧原那么）中。 1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列适用于各种专门条件的GMP原那么。例如：第三部分第18节是关于原料药GMP的内容。这节内容以及药用辅料生产的GMP指南也收载入第二章中。1997年，WHO药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产的GMP指南。这

8、两部分文本构成了现行起始物料GMP指南的框架。关于起始物料严格采纳全部的GMP要求通常是不现实的或者不必要的，上述文本概括了制药企业应该采纳的程序和规范，确保其生产方法、设施和操纵的运作和治理，以便起始物料的质量和纯度适用于成品。 此外，某些专门类型药品需要一些没有写入核心GMP指南中的规范或者程序。1992年版指南的第三部分第17节强调降低无菌药品中微生物、微粒和热源污染风险的所必需的附加内容。WHO相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP指南。 WHO生物标准化专家委员会（1991年）和WHO药品制剂规格专家委员会均通过了生物制品GMP指南。传统药品一样采纳可再生

9、的化学和物理技术进行生产和操纵。与传统药品不同，生物制品采纳生物材料和工艺，例如：细胞培养或者活体材料的提取。这些材料和工序具有内在的可变性，生物制品的副产品的范畴和性质也同样是可变的。关于包括变态反应原（过敏原）、抗原、疫苗、激素、细胞活素、酶、人体全血和血浆衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、发酵产品和体外诊断试剂的这些产品以及由此生产的原料药应完全遵循生物制品GMP指南建议的全部生产步骤。 核心GMP指南和药物临床试验治理规范指南（WHO技术报告系列，第850号，1995年，第97-137页）均增补了临床试验用药物的GMP指南。由于在临床进展的最初时期其特点可能还不完善，那个指南专门记述了临床

10、试验用药物（这些产品通常不依照固定程序生产）与其他药品生产要求所不同的规范。 草药GMP指南记述了草药的生产及其组分和特性可能显现的污染、损害和变化。草药的生产、质量操纵、程序和技术与传统药品有专门大差异。 这四个针对无菌药品、生物制品、临床研究用药品和草药的专门指南收载在第三章（专门条件药品）中。 检查同药品质量保证体系的其它要素；GMP、生产许可、产品注册等紧密相关。假如没有一个专业水准专门高的检查机构，不管是GMP依旧产品注册，都将不能有效的实施。此外，生产设施的检查关于WHO国际贸易中药品质量认证打算的执行十分重要。关于通过定期检查确认符合GMP条件的某种产品，该打算将出具证明。 19

11、92年WHO公布了制药企业检查暂行指南以及药品核心GMP指南。暂行指南用于促进WHO成员国检查规范的和谐，同时专家委员会指出这对小国药品监督机构酌国家检查员将更具有价值。 总而言之，检查药厂设施的目的在于不但要实施一样的GMP要求，而且要对特定药品的生产进行授权，一样是与注册相关。暂行指南多数情形下适用于第一种类型的检查，不管是在生产授权之前进行或是在定期、常规的基础上进行。 进一步的药品检查是监测流通渠道中的药品质量，即从生产到运输到接收过程。近年来，假劣药品的渗入以及其他诸如药品稳固性和不正确治理和储存问题引起专门大危害。WHO药品制剂规格专家委员会第35号报告有关药品流通渠道检查指南也包

12、括在本卷中，并为各国药品监督治理当局提高了详细的关于流通渠道检查的建议。 第四章（检查）收载了药厂检查暂行指南和流通渠道检查暂行指南。 近年来，随着全球广泛采纳 IS09000质量治理和质量体系系列标准，显现了如此一种趋势，即一些成员国中非商业性机构像认证机构、检验所和相关机构将质量体系原那么引入他们内部工作中。相同的原那么也开始引入到政府的药品检查机构和政府药品检验所中。WHO药品制剂规格专家委员会最近建议末来该领域的指南应增加在药品检查实践中引入质量体系原那么的内容。 近期将制定其他指南，包括药品上市授权（也确实是产品许可或者注册）前的生产和质量操纵设施的检查。 期望WHO公布进一步的GM

13、P指南。WHO正在考虑修订无菌药品和原料药GMP指南内容（药品GMP指南第三部分第17、18节）。第一章药品GMP的要紧原那么导言、总论、术语药品GMP理念和差不多要素生产和质量操纵规范生产工艺的验证受权人作用、职能和培训导言 世界卫生组织（WHO）的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会（大会决议WHA20.34）的要求由一专家小组起草的，然后该草案以药品生产质量治理规范草案为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。 1968年，WHO药品标准专家委员会对该草案的修正案进行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件公布；修改后的WHOGMP于1971年作为第二版国际药

14、典的附录再次颁布。 1969年，世界卫生大会（WHA）在大会决议（WHA22.50）中举荐第一版WHO国际贸易药品质量认证体制（下称认证体制）时，GMP作为认证体制的一部分得到了大会的认可。1975年，修正后的认证体制和GMP同时得到了大会的批准（WHA28.65）。自此，认证体制被扩充至包括下述内容的认证： 一人用食源性动物所用药品； 一进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药； 一证明药品安全性和有效性的资料（1988年WHA41.18决议）。 然而，自1975年以来WHO的GMP一直没有得到修改。 近几年来，GMP领域取得了专门大的进展，连续显现了一些国家性和国际性的重要GMP文件（包括G

15、MP修订版），诸如： 一1983年英国出版的药品GMP指南（已被1992年的欧共体GMP指南取代） 一1985年法国颁布的GMP规范（己被1992年的欧共体GMP指南取代） 一1988年东南亚国家联盟颁布的第二版ASEAN GMP指南 一1992年颁布的欧共体GMP指南一1992年PIC颁布的GMP指南 近年来，还显现了一些新型的GMP指南：如化学原料药的GMP细那么（1987年PIC颁布的细那么以及各国的GMP文件等）。另一重要进展，那么是显现了国际标准化组织（ISO）颁布的标准，如IS090009004系列质量体系标准。所有这些进展同认证体制扩充、修正打算一道迫切要求对WHO的GMP进行修

16、订。 修订后的WHO GMP分为三个部分：第一部分制药工业的质量治理：GMP理念和差不多要素，它概述了质量保证的一样概念和GMP的要紧组成部分或子系统，这是企业最高治理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。 第二部分：生产和质量操纵规范，它分别向生产和质量治理人员阐述贯彻质量保证的一样指导原那么。 第三部分：包括两个补充指南。但这一部分是开放性的，WHO今后将制订更多如此的指南，如生物制品指南，临床试验用品指南，验证指南等。 WHO GMP与上述欧共体及PIC GMP要求完全一致。 总论 许可生产的药品应由持有相应许可证的制药企业生产。制药企业的生产

17、活动一样应同意国家药品主管机构的定期检查。本指南可作为评估GMP状况的标准，而GMP状况评估是国际贸易中药品质量认证体制的组成部分之一。也可作为对生产设施进行检查的依据。此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量治理人员的培训教材。 本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验、用药物的制备。 下述规范可视为一样性指导原那么，可作适当调整以满足专门需要，但所用本GMP指南之外的方法对质量保证的有效性应通过验证。本指南的第一、二两部分并不论述原料药的生产，原料药生产的专门要求将在第三部分第18节讨论。总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产

18、人员的人身安全问题。然而，制药企业必须确保生产人员的安全。企业应尽可能使用WHO指定的药品的非专有名称或其它的指定药品名称。 术语 下述定义只适用于本GMP指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。 活性原料药 系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。 气闸 系指设置于两个或数个房间之间（如不同洁净级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行操纵。气闸可分别设计成人用和物用气闸。 授权人系指负责批准发放药品上市的人员。在某些国家，必须由生产部门的受权人签署成品的批文档，再由QC部门的受权人签署批检验结果后，批成品方可发放上市。 批

19、次 系指通过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品能够作为一批。必要时可将一个批分成假设干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。 批号 数字和或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。 批号编制系统 详细说明如何编制批号的标准操作规程（SOP）。 批记录 与一批待包装产品或成品生产（Manufacture）有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情形以及与产品质量有关的环境条件。 待包装产品 尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的产品。 校验 系指在规定条件下确定某一计量

20、（专门是称重）、记录、操纵仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应标准值之间关系的一整套作业活动。计量结果的合格限度应予明确。 洁净区 指环境中的尘粒和微生物污染必须加以操纵的区域，洁净区的建筑和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。 一次交货 生产企业依照某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。 关键工艺 可能造成药品质量变化的生产工艺过程。 交叉污染 生产过程中原料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。 成品药品 所有生产时期（包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业）均已完成的药品。 中间操纵 为确保产品符

21、合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调剂。环境或设备操纵亦可视为中间操纵的一部分。 中间产品部分加工的产品，通过一些生产工序后方可成为待包装产品。 大容量注射剂 药液容量不低于100毫升的灭菌注射剂。 制造Manufacture 包括物料和产品的采购，生产、质量操纵、发放、贮存和成品的发运及有关操纵作业在内的所有作业的总称。 制药企业 药品生产全过程中至少进行其中一个步骤的企业。 上市许可产品许可证、注册证 国家药品监督治理部门发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和货架寿命。 工艺规程 阐述生

22、产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和操纵方法以及本卷须知的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间操纵。 基准记录 用以记录批生产情形的一份或一套基准文件（即空白批记录）。 包装 待包装产品成为成品前必需通过的所有作业，包括填充和贴签。无菌灌装一样不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中（而不是最终包装容器中）的产品。 包装材料 系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括用于集团装运的外包装材料。按是否将直截了当同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。 药品 任何人用药或人用食源性动物的兽用药物制剂或进出口国家有关

23、法规所管辖成品药物制剂的原料药。 生产加工指令 见工艺规程生产加工Production 药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。 质量保证 见第13页。 质量操纵 见第15页。 待验 等待合格、不合格或返工处理决定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。物料平稳 对产品或物料的理论产量或用量与实际产量或用量之间所进行的比较，并适当考虑可承诺的正常偏差。 回收/混合Recovery or blending） 在指定生产时期，将往常生产的数批合格产品（或重新蒸馏的溶剂及类似产品）的一部分或全部加至另一批中。 返工 在指定生产时期，将一批

24、不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之通过次或多次作业后成为合格产品。 退回的产品 退回给制药企业的成品药品。 标准 详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。标准用作质量评判的依据。 标准操作规程SOP 经批准的用以指示作业的书面规程，一份SOP不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性（如设备的操作、爱护、清洗、验证，厂房的清洁，环境操纵，取样和检查）。某些SOPs可用作产品基准记录和批生产记录的补充。 起始原料 药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。 系统 由相互作用的活动和技术结合而成的处于受控状态的有机整体。 验证 证明任何程序方法、

25、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件治理的一系列活动。 1质量保证（QA） 2GMP 3质量操纵（QC） 4清洁卫生 5验证 工艺验证 6投诉 7产品收回 8托付加工和检验 概述 托付方 被托付方 合同 9自检和质量审计 自检项目 自检小组 自检频率 自检报告 整改措施 质量审计 对供应商的审计 10人员 关键人员 培训 人员卫生 11厂房 辅助区 仓储区 称量区 生产区 质量操纵区 12设备 13物料概述 原料 中间产品和待包装产品 成品 不合格物料和回收处理的物料 收回的产品 试剂和培养基 标准品对比品 废弃物料 其它物料 14文件 必要的文件 一样而言，制药工业的质量治理能够定义为确定并实施企业质量方针的治理职能，质量方针是由企业最高治理层正式公布并批准实施的企业质量总目标。 质量治理的差不多要素为： 合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源； 高度确保产品（或服务）能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。 在一个组织内，质量保证可作为一种治理工