1、汉城病毒R22、HB55株与代表株Seoul。8039株的核苷酸同源性分别为95.3%和95.6%,氨基酸的同源性分别为98.9%和99.4%。近年来我国发现HTNV至少有八个亚型,SEOV有六个亚型。甚至还发现新的基因型病毒,这可能与汉坦病毒间基因重排有关。实验已证实汉坦病毒与汉城病毒间可以发生基因重排。流行性出血热病毒为单股负链RNA病毒,形态呈圆形或卵圆形,有双层包膜,外膜上有纤突。平均直径为120 nm,其基因RNA可分为大、中、小三个片段,即L、M和S。分子量分别为2.7106,1.2106和0.6106。指纹图谱分析表明病毒RNA的三个片段都是独特的,不同病毒株有差异,其中S基因含
2、1696个核苷酸,编码核壳蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616个核苷酸,编码包膜糖蛋白,可分为G1和G2,G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。1基因编码聚合酶,含6533个核苷酸。核壳蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要结构蛋白之一,它包裹着病毒的各基因片段。流行性出血热病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇,一般认为核蛋白中含补体结合抗原,而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗体出现最早,病程第23天即能检出,有利于早期诊断。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原,但组特异性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性,可产生低pH依赖性细胞融合,这种功能可能对病毒颗粒黏附于受感染宿
3、主的细胞表面及随后病毒脱核壳进入胞质起重要作用。二、发病机制1.发病机制 本病的发病机制至今仍未完全清楚,多数研究提示:汉坦病毒是本病发病的始动因子。一般认为汉坦病毒进入人体后随血流到达全身,病毒首先与血小板、内皮细胞和单核细胞表面表达的受体p3整联蛋白相结合,然后进入细胞内以及肝、脾、肺、肾等组织,进一步复制后再释放进入血流,引起病毒血症,由于病毒感染和感染后诱发的免疫反应,以及多种细胞因子的释放,导致细胞变性、坏死或凋亡,因而器官功能受损。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染,因而能引起多器官损害。细胞和器官损害的机制包括:(1)病毒直接作用:临床上患者有病毒血症期,且有相应的中毒症状。体外培养
4、的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞,在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下,感染EHF病毒后,出现细胞膜和细胞器的损害,说明细胞损害是汉坦病毒直接作用的结果。EHF患者几乎在所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原,往往发生病变;尤其是EHF基本病变部位血管内皮细胞中。不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重也不同,说明EHF患者发病后临床症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关。(2)免疫作用:免疫复合物引起的损伤(型变态反应):本病患者早期血清补体下降,血循环中存在特异性免疫复合物。近年来还发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管有免疫复合物沉积,免疫组化方法证明抗原是EHF病毒抗原,同
5、时存在补体裂解片段,故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因。其他免疫反应:EHF病毒侵入人体后,可引起机体一系列免疫应答,目前发现:A.本病早期特异性IgG抗体升高,其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关,提示存在着型变态反应。B.EHF患者血小板中存在免疫复合物,电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外,肾小管基底膜存在线状IgG沉积,提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与型变态反应有关。C.电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞,认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞。提示存在型变态反应。至于以上存在的、型变态反应在本病发病机制中的地位,尚有待进一步研究。(3)各种细胞因子和介质的
6、作用:汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质,如白细胞介素-1(IL-1)、TH1类细胞因子IFN-r、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF-)、TH2类细胞因子IL-10等,引起临床症状和组织损害。如IL-1和TNF能引起发热。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外,血浆内皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管紧张素等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率,促进肾衰竭的发生。2.病理和生理 本病病理变化以小血管和肾脏病变最明显,其次为心、肝、脑等脏器。EHF基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀、变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩
7、张,最后呈纤维素样坏死和崩解。管腔内可有微血栓形成,由于广泛性小血管病变和血浆外渗,使周围组织水肿和出血。肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。肾皮质缺血而苍白、肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检可见肾小球充血、基底膜增厚,肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞,肾间质有细胞浸润。电镜观察,肾小球毛细血管内皮细胞有不同程度的肿胀,少尿期病例的个别肾小球见毛细血管内皮细胞坏死,管嗜中性粒细胞及血小板,内皮细胞与基底膜间充以低电子密度的物质。腔内有心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血,心肌纤维有不同程度的变性、坏死,部分可断裂。腺垂体显著充血、出血和凝固性坏死。神经垂体无明显变化。(1)急性肾衰竭(是一个
8、由多种病因引起的临床综合征,是因肾循环衰竭或肾小管的变化而引起的一种突发性肾功能乎完全丧失,因此肾脏无法排除身体的代谢废物。当肾脏无法行使正常功能时,会导致毒素,废物和水份堆积在体内,而引起急性肾衰竭。患儿出现氮质血症、水及电解质紊乱和代谢性酸中毒。1992 年我国肾病学界讨论规定, ARF 时血清肌酐(SCr)值应每日上升 4488mol/L (0.51.0mg/dl)。狭义的急性肾衰竭是指急性肾小管坏死(ATN)。近年来有另一种尿量正常或尿量较多的急性肾功能衰竭,其特点是尿量正常或较多,但氮质血症逐日加重乃至尿毒症,称为非少尿型急性肾功能衰竭。) 本病病理变化其原因包括:肾素、血管紧张素的
9、激活:使肾动脉收缩,因而肾皮质血流减少,肾小球滤过率下降。间质水肿和出血:血浆外渗引起的肾间质水肿,以及肾髓质充血、出血压迫肾小管,可使尿量减少。肾血流障碍:由于血浆外渗,血容量减少和血液浓缩,血流量不足,以致肾小球滤过率急剧下降。肾脏的免疫损伤:细胞毒性T细胞亦能引起肾小管受损。已证实肾小球基底膜和肾小管基底膜存在免疫复合物的沉积,经激活补体后可使肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损。肾缺血性坏死低血压休克和DIC导致肾血管微血栓形成,均能使肾实质细胞产生缺血性坏死。肾小管管腔阻塞:肾小管管腔可被蛋白、管型等阻塞,尿液排出受阻。(2)出血:EHF患者出血的因素较为复杂,有时是多种因素参与。一般认
10、为发热期皮肤、黏膜的小出血点是毛细血管损伤,血小板减少和血小板功能异常所致。低血压休克期至多尿前期,主要是DIC导致凝血机制异常,此外血小板减少和功能障碍,肝素类物质增加和尿毒症等亦能导致出血。血小板减少和功能障碍:EHF患者血小板减少与骨髓巨核细胞成熟障碍,血小板消耗增加和破坏增多有关。血小板的减少导致毛细血管脆性和通透性的增加,此外由于血小板的黏附、凝聚及释放功能的障碍,从而影响血液凝固。小血管损伤:EH患者小血管的病变主要表现为内皮细胞肿胀和退行性变,严重者出现纤维蛋白样坏死,甚至血管壁崩解。可导致大量血液渗出和出血。目前认为小血管受损的原因有三:A.汉坦病毒直接作用。B微循环障碍,使血
11、管内皮细胞缺氧而导致变性坏死。C.汉坦病毒抗原与抗体复合物沉着于小血管,并释放溶酶体中的蛋白水解酶,从而损伤内皮细胞。凝血机制的异常:由于DIC消耗了大量凝血因子,此外DIC引起继发性纤溶亢进,肝素类物质增加,以及使纤维蛋白原降解产物增多等均能引起凝血异常。A.肝素类物质增加:80%左右EHF患者从发热期开始血中肝素类物质增高。除体内肥大细胞等释放增加外,因肝脏受损对肝素灭活减少、肾衰竭使肝素排泄减少以及血浆蛋白大量外渗与肝素结合减少,均促使游离肝素增加。B.DIC原因:EHF患者DIC发生率可达35%70%,除恢复期外其余各期均可发生,尤以低血压休克期和少尿期多见。这是EHF病毒或免疫复合物
12、损伤了毛细血管或小血管内皮细胞,导致血管基底膜胶原的暴露,从而激活因子,导致连锁反应引起内源性凝血。此外EHF患者血浆外渗,血液浓缩和黏滞性增加,以及休克和少尿期的酸中毒,均有促进DIC的作用。(3)休克:本病病程第37天常出现低血压休克称为原发性休克。原发性休克的主要原因有二:A全身小血管广泛受损,血管通透性增加,血浆大量外渗于疏松组织中,如腹膜后及脏器软组织中,使血容量下降。B此外由于血浆外渗使血液浓缩,血液黏稠度升高能促进弥散性血管内凝血(DIC)的发生,导致血液循环淤滞,血流受阻,因而进一步降低有效血容量。少尿期以后发生的休克称为继发性休克。继发性休克的原因主要是大出血、继发感染和多尿
13、期水与电解质补充不足,导致有效血容量不足。三、传播途径:主要传播为动物源性,病毒能通过宿主动物的血及唾液、尿、便排出,鼠向人的直接传播是人类感染的重要途径。目前认为有以下途径可引起出血热传播:呼吸道。含出血热病毒的鼠排泄物污染尘埃后形成的气溶胶颗粒经呼吸道感染。消化道。进食含出血热病毒的鼠排泄物污染的食物、水,经口腔粘膜及胃肠粘膜感染。接触传播。被鼠咬伤、鼠类排泄物、分泌物直接与破损的皮肤、粘膜接触。母婴传播。孕妇患病后可经胎盘感染胎儿。虫媒传播。老鼠体表寄生的螨类叮咬人可引起本病的传播。人群易感性:一般认为人群普遍易感,隐性感染率较低,在野鼠型多为34%以下;但家鼠型疫区隐性感染率较高,有报
14、告为15%以上,一般青壮年发病率高,二次感染发病罕见。病后在发热期即可检出血清特异性抗体,1-2周可达很高水平,抗体持续时间长。症状体征一、症状【临床表现】在肾综合征出血热中以汉坦病毒和贝尔格莱德-多布拉伐病毒引起者症状较重,而汉城病毒引起者次之,普马拉病毒引起者症状较轻。1.临床分期 本病潜伏期446天,一般为714天,以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的五期经过。非典型和轻型病例可出现越期现象,而重症患者则出现发热期、休克和少尿期之间的重叠。(1)发热期:除发热外主要表现有全身中毒症,毛细血管损伤和肾损害征。发热: 少数患者起病时以低热、胃肠不适和呼吸
15、道感染样前驱症状开始。一般体温越高、热程越长,则病情越重。轻型患者热退后症状缓解,重症患者热退后病情反而加重。多数患者突然起病有畏冷、发热,体温3940之间,以稽留热和弛张热多见,热程多数为37天,少数达10天以上。肾损害:主要表现尿蛋白阳性,镜检可发现管型等。毛细血管损害征:主要表现为充血、出血和渗出水肿。皮肤充血:主要见于颜面、颈、胸等部潮红,重者呈酒醉貌。黏膜充血见于眼结膜、口腔的软腭和咽部。皮肤出血:多见于腋下及胸背部,常呈搔抓样,条索点状瘀点,黏膜出血常见于软腭呈针尖样出血点,眼结膜呈片状出血。渗出水肿征:主要表现在球结膜水肿,一般渗出水肿征越重,病情越重。轻者眼球转动时球结膜似涟漪
16、,重者球结膜呈水泡样,甚至突出眼裂。部分患者出现眼睑和脸部水肿,亦可出现腹水。少数患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程第4天至第6天,腰、臀部或注射部位出现大片瘀斑,可能为DIC所致,此是重症表现。全身中毒症:多数患者出现全身酸痛、头痛和腰痛。少数患者出现眼眶疼痛并以眼球转动时为甚。头痛、腰痛、眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致;腰痛为肾周围组织充血、水肿以及腹膜后水肿有关;眼眶痛是眼球周围组织水肿所致,重者可伴有眼压升高和视力模糊。部分患者可出现嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等神经精神症状,此类患者多数发展为重型。多数患者可以出现胃肠中毒症状,此类患者多系肠系膜局部极度充血和水肿所
17、致。腹泻可带黏液和血,易误诊为肠炎或痢疾。出现如食欲减退、恶心、呕吐、呃逆,亦可有腹痛、腹泻。腹痛剧烈者,腹部有压痛、反跳痛,易误诊为急腹症而进行手术。(2)低血压休克期:一般发生于第46病日,迟者可于第9病日左右出现。少数在热退后发生休克,这是与细菌性感染不同之处。多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降。低血压或休克持续时间,其持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关,短者数小时,长者可达6天以上,一般为13天。少数顽固性休克患者,由于长期组织血流灌注不良,而出现发绀,并促使DIC、脑水肿、急性呼吸窘迫综合征和急性肾衰竭的发生。此时患者出现呼吸急促,昏迷,抽搐和广泛出血。多数患
18、者开始出现血容量不足时,能通过神经体液调节,使皮肤、内脏血管收缩,而维持正常血压,此时由于儿茶酚胺分泌增加,可使心跳增快。当血容量继续下降,则出现低血压,甚至休克。此时出现脸色苍白,四肢厥冷,脉搏细弱或不能触及,尿量减少等。当大脑供血不足时,可出现烦躁、谵妄、神志恍惚。轻型患者可不发生低血压或休克。(3)少尿期:少尿期是继低血压休克期而出现,少尿期一般发生于第58病日,持续时间短者1天,长者10余天,一般为25天。部分患者临床上没有明显低血压休克期,由发热期直接进入少尿期。尿中有膜状物排出者为重症。少尿期的临床表现为尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。亦有少尿
19、期与低血压休克期重叠者,此时应和肾前性少尿相鉴别。一般认为尿量小于500ml/24h为少尿,小于50m1/24h为无尿。少数患者无明显少尿而存在氮质血症,称为无少尿型肾功能不全,这是肾小球受损而肾小管受损不严重,只影响肾小球对肌酸酐和尿素氮的排泄。尿毒症:由于尿素氮和氨类刺激作用可出现厌食、恶心、呕吐,腹胀、腹泻和口腔溃疡等胃肠症状。常有顽固性呃逆,可出现头昏、头痛、烦躁、嗜睡、谵妄,甚至昏迷、抽搐等神经症状。少数患者尚可出现颅内出血或其他内脏出血。多数患者此期由于血小板减少和功能障碍,肝素类物质增加或DIC等而使出血现象加重。表现在皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、呕血、咯血、血尿和阴道出血。水和
20、电解质紊乱:由于水、钠潴留,使组织水肿加重,患者可出现颜面、四肢水肿,甚至出现腹水。此期电解质紊乱主要是高血钾,稀释性低血钠和低血钙。低血钠主要表现为头昏、倦怠,严重者出现视力模糊和脑水肿症状。低血钙可引起手足搐搦。少数患者亦可发生低血钾和高血镁。由于低血钾和高血钾均能引起心律失常,因此宜定期检测血清钾和心电图予以鉴别。酸中毒:由于酸性代谢物质的蓄积而出现代谢性酸中毒,表现为呼吸增快或库斯莫尔(Kussmaul)大呼吸。高血容量综合征:表现为体表静脉充盈,收缩压增高,脉压增大因而脉搏洪大。脸部胀满和心率增快。本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行。若尿素氮上升2 1mmol/(Ld)
21、以上,为高分解型肾衰竭,预后较差。(4)多尿期:多数患者少尿期后进入此期,少数患者可由发热期或低血压期转入此期。多尿期一般出现在病程第914天,持续时间短者1天,长者可达数月之久。此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善,加以尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用,使尿量明显增加。根据尿量和氮质血症情况可分为三期。移行期:不少患者因并发症而死于此期,宜特别注意观察病情。尿量由500ml/d增至2000ml/d,此期虽尿量增加但尿素氮和肌酸酐等反而升高,症状加重。多尿早期:尿量超过2000ml/d,氮质血症未见改善,症状仍重。多尿后期:尿量超过3000ml/d,并逐日增加,氮质血症逐步下降,精神食欲逐日
22、好转。此期尿量可达40008000ml/d,少数可达15000ml/d以上。此期若水和电解质补充不足或继发感染,可发生继发性休克,亦可发生低血钠、低血钾等症状。(5)恢复期:经多尿期后,尿量恢复为2000ml/d左右,精神、食欲基本恢复。一般尚需13个月,体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。2.临床分型 根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功损害严重程度的不同,临床上可分为5型。(1)轻型:体温39以下,中毒症状轻,肾损害轻,无休克和少尿;除出血点外无其他出血现象。(2)中型:体温3940,中毒症状较重,有明显球结膜水肿,有明显出血及少尿期,
23、尿蛋白 ;病程中收缩压低于12kPa(90mmHg)或脉压小于3.5kPa(26mmHg)。(3)重型:体温40 ,中毒症及渗出征严重,可出现中毒性精神症状,并出现休克,有皮肤瘀斑和腔道出血。少尿持续5天以内或无尿2天以内;(4)危重型:在重型基础上并出现以下之一情况者:出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经合并症;难治性休克;有重要脏器出血;出现心力衰竭、肺水肿;严重继发感染;少尿超出5天或无尿2天以上,BUN大于42.84mmol/L;(5)非典型:发热38以下,皮肤黏膜可有散在出血点,尿蛋白,血、尿特异性抗原或抗体阳性者。【诊断】二、临床诊断依据:1.流行病学资料:在发病季节,于发病前两个月
24、内曾到过疫区,或有与鼠类直接和间接接触,食用鼠类污染的食物或有接触带病毒的实验动物史。2.症状:起病急,有发热、头痛、腰痛、眼眶痛(即三痛)、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。常依次出现低血压、少尿及多尿现象。3.体征:面、颈、上胸潮红(即三红),重者似酒醉貌。眼结合膜和咽部充血,软腭、腋下、前胸等部位可见出血点(点状、条索状、集簇状),并可伴有眼结合膜水肿及眼睑、面部浮肿。肾区有叩击痛。4.实验室检查:(1)早期尿中出现蛋白,且迅速增多,有红细胞、管型或膜状物。(2)血像:早期白细胞总数正常或偏低,随着病程进展逐渐增高,淋巴细胞增多,并出现异型淋巴细胞,血小板数下降。(3)血生化检查:血尿素氮(
25、BUN)或非蛋白氮(NPN)升高。5.病程经过:病程中有发热、低血压、少尿、多尿及恢复期五期经过。不典型病例或经早期合理治疗,可不出现低血压或少尿期。二、确诊依据:经血或尿特异性抗原检测阳性,血清特异性IgM抗体阳性或双份血清特异性IgG抗体4倍增高者(间隔一周)流行性出血热的几种特殊临床表现(来源:中外健康文摘2010年第11期供稿文/牛中元)流行性出血热的典型病例诊断不难,但临床表现特殊误诊率很高。我科近几年来共收治45例,有特殊表现者16例,分为5个类型报告如下:1 临床资料1.1 腹型5例,本型可表现为急性胃肠炎型或急腹症型(2例)。前者有明显的呕吐、腹泻与腹痛;后者常有剧烈腹痛,腹部
26、压痛与反跳痛。本组误诊为胆囊炎和阑尾炎各1例,腹膜炎1例。典型病例:男,25岁。发热伴腹痛、呕吐与腹泻5天人院。呕吐频数,稀水样便,一日56次。 T37.8T:,BP9.3/6.7 kPa,面无充血,腹软,满腹轻压痛。大便常规为粘液+WBC少许。拟诊急性胃肠炎,经扩容、纠酸,血压回升后发现眼球结膜充血,水肿,腋下有细小出血点。复查血:WBC40109/L、N0.6、L 0.25、异淋巴0.12、血小板50109/L;尿蛋白+;BUN29.6mmol/L。诊断出血热,转科治疗。多尿期最高日尿最达4460mm。1.2 消化道大出血型 2例,在出血热的不同病期,均可出现腔道出血,少数病例在病初即有上消化道大出血,并以此为主诉而就医,易误诊为溃疡症、胃炎等。男,18岁。发热、头痛4天,呕血1天住内科。4天前因头痛低热服安乃近0.5 g,2天后热退,但出现阵发性上腹痛伴恶心呕吐,人院前有一天突然呕血3次,约1000m1。T37.4、P136次,分、BPO,烦躁、面色苍白,巩膜无黄染,肝脾(-),全腹压痛,上腹为著。诊断上消化道大出血伴休克,药物性及出血胃炎或溃疡病所致。经抗休克、止血等治疗后,血压回升。次日查体时见球结膜水肿,两腋下有抓痕样出血点。复查血,WBC36109,L,N0.78,L0.18,异形淋巴0.16,尿蛋白+,RBC+,BUN24.5mmol/L。确诊为出血热转入我科。
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