孙南雄人禽流感流行现状及防治策略的研究进展全国EID研讨班51printWord下载.docx

1、但是在发生禽流感的国家，由于疾病信息系统以及实验室能力薄弱，而绝大多数人类H5N1感染病例又发生在农村，使得信息收集十分困难；其次，由于经济的原因，大多数国家不能对农民及时给于适当补偿，从而阻碍了扑杀家禽；第三，由于农村贫困，造成高危行为继续存在，包括传统的家庭宰食病禽等不当行为。 4，卫生资源不足会导致大流行期间的高发病率和高病死率疫苗接种和抗病毒药物是大流行期间减少发病和死亡的两项最重要的应对措施。按照目前的生产水平，在大流行开始时以及其后数月，两者均存在数量不足和有效分配的问题。以疫苗为例，目前疫苗的生产能力仅可以满足世界人口5%的需求。就是说，如果发生流感大流行，在流行的第一年，90%

2、以上的人口没有疫苗可供使用。二、人感染H5N1甲型流感病毒的流行现状1，人感染甲型流感病毒H5N1的出现感染人和禽类的甲型流感病毒分属不同亚型，各自有严格的种族屏障。禽类H5N1甲型流感病毒在禽类中流行已有多年，对鸡、火鸡等陆生禽类可引起高度病理改变和高病死率，对水生禽类可引起慢性感染，但均不会传染给人类。1997年5月21日, 香港1名3岁儿童死于不明原因的多器官功能衰竭。经美国CDC及WHO荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽流感病毒H5N1。这是世界上首次证实禽流感病毒H5N1感染人类。截至当年12月28日，确诊的18例病人中，6例死亡，病死率为33%。当时正值香港在割让156年后，于1997

3、年7月1日回归祖国，任何事件都会自然的与政治联系在一起，媒体作了大量有关H5N1病毒的报道与争论。这不仅使刚成立不久的特区政府面临着严峻的考验，也给医学界提出了新的课题。发生在禽类的H5N1型流感为什么可以感染人类？本次流感是否会演变为全球性感染流行？如何防止H5N1病毒转化变异为人类流感病毒？WHO总干事，时任香港卫生总署署长的陈冯富珍果断采取了如下措施：1.限制进口活家禽；（每天7.5万只鸡，约占香港鸡市场的80%）；2.宰杀香港市场160万只鸡（1997.12.29）；3. 关闭香港的家禽市场；4.控制可疑的禽流感病人；5.对可能接触H5N1病毒感染的人员进行预防性治疗。此后，再没有新病

4、例发生。1998年2月4日，香港特区政府宣布禽流感流行结束，并再次开放进口活禽。学者们至今仍高度评价当年陈冯富珍所采取的果断措施。专家们相信，1997年香港特区政府果断决定在三天内捕杀160万只家禽的壮举，实际上阻止了流感在世界范围内的一次暴发流行。香港的经验也说明，只要措施得当，流感的全球流行是可以制止，至少是可以推迟发生的。2，从H1N1到H5N1100多年来，人类甲型流感病毒的血凝素抗原（H）和神经氨酸酶抗原（N）在不断的变异中。每一次大的变异都引起了世界性的流行。1918年H1N1出现时，欧洲大约死亡2000-4000万人，病死率为20-40%（当时欧洲的人口为1亿）；1957年出现H

5、2N2的流行，全球死亡100万人；1968年出现H3N2的流行，全球死亡100-200万人；1977年在H3N2的基础上，再度出现H1N1流行，并延续至今；1997年出现H5N1和H9N2的人感染病例；2003年再次出现H5N1人感染病例和H7N1人感染病例。2004年至今，每年都有H5N1人感染病例，并与人类流感H3N2、H1N1并存。十分担心的是：1，H5N1是否会适应人类的环境，并引起人类的大流行？2，H5N1是否会与现有的人类H3N2和/或H1N1发生重组，产生足以引起大流行的新流感病毒？3，人禽流感病毒H5N1的感染现状从1997年香港出现18例人禽流感病毒H5N1爆发流行后的第6年

6、，即2003年起，世界各地再次陆续出现人禽流感病毒H5N1感染的病例。截至2008年10月6日，累计387例，死亡245例，病死率为63%。其中，2003年报告4例，死亡4例；2004年报告46例，死亡32例；2005年报告98例，死亡43例；2006年报告115例，死亡79例；2007年报告88例，死亡59例；2008年截至10月6日已报告37例，死亡29例。在累计报告的387例人禽流感病毒H5N1感染病例中，印尼137例，死亡112例；越南106例，死亡52例；埃及50例，死亡22例；中国30例，死亡20例；泰国25例，死亡17例；土耳其12例，死亡4例；阿塞拜疆8例，死亡5例；柬埔寨7例

7、，死亡7例；伊拉克3例，死亡2例、巴基斯坦3例，死亡1例、老挝2例，死亡2例、尼日尼亚1例，死亡1例、吉不提1例，死亡0例、孟加拉1例，死亡0例、缅甸1例，死亡0例。4，H5N1的致病性H5N1引起人禽流感的病死率较高。统计2004年至2005年初所发生的人感染H5N1亚型的57例中，死亡33例，病死率58%；同期发生的人感染H9N2、H7N7、H5N2等其它亚型的87例中，死亡1例，病死率1%。H5N1亚型流感病毒易于突变，有从其它亚型获取基因片断的能力。分子生物学的研究证明，从1997年香港的病例和2004年1月越南的病例样本中所分离的H5N1亚型均获得了可以在人类呼吸道吸附并引起严重呼吸

8、道疾病的基因改变的证据。1998年，对7例禽流感患者的H5N1禽流感病毒进行了序列分析，发现1997年流行的香港株H5N1（A/HK/156/97）有8个RNA片段源于人流感病毒H1N1。对7例人禽流感患者分离的流感病毒H5N1的抗原分析表明，H5N1血凝素含有多个人类呼吸道的酶切位点，而这些酶切位点是禽流感病毒对人类高度致病性的典型特征。香港株H5N1（A/HK/156/97）流感病毒血凝素氨基酸序列与经典H5N1（A/Turkey/England/91）的比较可以看出，H5N1（A/HK/156/97）血凝素基因序列中有处插入了氨基酸或小片断多肽。香港株H5N1（A/HK/156/97）血

9、凝素基因含有一个额外的RNA片段，此片段在禽流感病毒是一个常见的特征，但此前从未在人流感病毒上分离到。这个额外的RNA片段编码的氨基酸恰好是人体内酶的酶切位点，这是病毒能够进入人呼吸道上皮细胞的关键。在通常情况下，只有肺或消化道细胞内的酶可以酶切流感病毒的血凝素，所以这些病毒只能感染肺或消化道的细胞。香港株H5N1血凝素基因编码的额外氨基酸所构成的蛋白质，可以被人类许多器官的酶所酶切，病毒便可以进入这些器官。这可能也是人感染H5N1的患者易造成多器官损伤的原因。研究表明，从禽流感患者分离的禽流感病毒对家禽仍有致病性，因而人一旦感染上禽流感病毒，就可能随人的旅行，把禽流感病毒传播给全世界数以亿计

10、的家禽。H5N1对人类的威胁更在于与人流感病毒的主要流行亚型，如H3N2的基因整合。当H5N1的感染同时发生在H3N2感染者时，H5N1有可能从H3N2毒株获得更多的遗传特征，形成可以造成“人人”传播的新亚型，流感的大流行就有可能发生。5，目前对人感染H5N1流感病毒的几点共识 H5N1流感亚型是导致人类流感大流行的候选病毒。H5N1流感亚型已经多次试图跨越种属的界限，“禽-人”病例有增多的趋势。WHO已经将H5N1流感亚型列入2005年修订的WHO全球流感预案 （WHO global influenza preparedness plan，2005）中。专家们也认为，尽管如此，目前，H5N1

11、禽流感仍主要是鸟类疾病，种属屏障仍未被跨越。目前没有充足的资料能够证明，H5N1病毒可以造成有效的人人传播 （Katz1999, Buxton Bridges 2000）。 有限的人感染病例（387例）提示水禽与侯鸟传播的作用明显；人感染禽流感与高致病性禽流感的流行高峰一致；迅速捕杀流行地区的活禽，可以有效遏制人感染禽流感病例的发生；严格的流行病学调查表明，绝大多数人感染禽流感的病例都有与活禽密切接触史。 儿童发病较多，病死率也较高。 现阶段禽流感的人人传播案例与遗传因素有关。在已经发生的382例H5N1感染的病例中，有多起人人传播案例。经详细的流行病学调查和病毒序列测定，特别是对2006年印

12、尼发生的六起连串病例（cluster cases）进行的分析，发现有限的人人传播的例证仅存在于有血缘关系的亲属之间，强烈提示现阶段禽流感的人人传播案例与遗传因素有关。三、动物感染H5N1甲型流感病毒的情况1，自然分布与传播甲型流感病毒广泛分布于世界范围内的许多陆生家禽（包括鸡、火鸡、珍珠鸡、石鸡等）、水生家禽和野禽（包括鸭、鹅、矶鹜、三趾鹜、天鹅、鹭、海鸠、鸥、海鹦等）、陆生哺乳动物（包括猪、马等）、和海生哺乳动物（包括鲸、海豚、海豹等）。甲型流感病毒在不同宿主的致病性不同。陆生禽类感染病毒后，通常有临床症状，在某些亚型，如H5N1、H7N7等，死亡率特别高，称高致病性禽流感。水生禽类如鸭、雁

13、、海鸥等发生禽流感病毒感染时，病毒感染禽类的肠腔，通常表现为慢性感染过程，且不引起宿主明显的病理变化。水生禽类是禽流感的自然宿主，具有蓄积病毒的功能。哺乳动物体中（包括人类）最易受流感病毒感染的是人、猪和马，其次为海生哺乳动物如鲸和海豹。病毒感染哺乳动物的上呼吸道，并通过空气传播。哺乳动物不会发生慢性感染，病毒虽然在禽类体内很稳定，但在哺乳动物体内则不断变异，从而使宿主不能产生持久的获得性免疫。甲型流感病毒在自然界的分布及与储存宿主的关系见图，甲型流感病毒在自然界的分布。迁栖水禽，产生的病毒比其他禽类多。在自然条件下，流感病毒从感染禽的鼻腔分泌物和粪便中排出，病毒受到有机物的保护极大地增加抗灭

14、活的抵抗力。此外，禽流感病毒可以在自然环境中，特别是凉爽和潮湿的条件下存活很长时间。粪便中病毒的传染性在4条件下可以保持长达3050天，20时为7天。水生禽类的禽流感病毒也会感染同一农场的其它禽类，主要是鸡和火鸡等，常引起鸡或火鸡的大量死亡。在禽流感15个亚型中，H5N1亚型可以引起陆生禽类大量死亡，过去称为“鸡瘟”。2003年以后，水禽类感染H5N1亚型后，也可能引起水禽的大量死亡。流行病学的研究表明，感染H5N1的禽类可以存活10天。在此期间，禽类可以通过口分泌物和粪便在禽类之间传播，并对人造成新的威胁。2，野禽的迁徙是H5N1传播的重要途径禽流感H5N1首先在野禽中传播。野禽每年有长途迁

15、徙的特征。感染禽流感H5N1的野禽与陆生禽类，如散养的家禽、麻雀、鸽、养殖场的禽类（养鸭场、养鸡场）之间可以通过直接（觅食）或间接（排泄物、鸡鸭混养等）的接触感染禽流感H5N1，并最终感染人类。与我国H5N1传入有关的野禽迁徙途径有三条，它们分别是：东亚迁徙途径（East Asia Flyway）,中亚迁徙途径（Central Asia Flyway），和东非西亚迁徙途径（East Africa West Asia Flyway）。（见图）3，禽类感染H5N1的流行现状据世界动物组织（OIE）的报告，2003年1月至2008年10月，共48个国家报告6386起禽流感爆发事件。其中，前五位的国家

16、是：越南2499起，占38.8%；泰国1139起，占17.8%；埃及1084起，占16.7%；孟加拉286起，占4.5%；印尼261起，占4.1%。我国在同期报告94起，占1.5%，据第8位。四、禽流感防治策略的若干进展1，流感大流行的分期与对策流感大流行对人类来说是一场世界性灾难，任何国家、任何人都不能幸免。但是对任何国家来说，如能推迟、或避开流感第一波侵袭，可以赢得宝贵的准备时间（生产和分发疫苗或药物），大大降低病死率。因此，各国都有流感的应急预案。例如，我国卫生部在2005年11月23日发布人禽流感诊疗方案（2005年修订版）；2006年7月12日发布人感染高致病性禽流感应急预案。这些是

17、针对人感染禽流感H5N1的行政性法规。流感是没有国界的。预防和控制流感流行是WHO的职责。2005年5月，WHO修订并公布了WHO全球流感预案（WHO global influenza preparedness plan，The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics）。世界各国对流感的防控也都遵照WHO这一指导性文件。与1999年版本比较，2005年版本重新定义了流感大流行的分期；强调流感的早期预警；明确WHO和各国政府的各自职责等。其主要内容如下表所示：流感大流行的分

18、期与对策分期各期的特点主要对策大流行间隔期（Interpandemic period）Phase 1人类未被检出新亚型流感病毒；新亚型流感病毒仅出现在动物，且对人类的威胁较小。从全球、区域、国家、地方等各个层面加强对流感大流行的准备Phase 2人类未检出新亚型流感病毒；但是动物中的新亚型流感病毒对人类有潜在的威胁。将新亚型流感病毒对人类的威胁降到最小；如果发生对人类的传播要尽快检测并报告。大流行警告期（Pandemic alert period）Phase 3人类被检出新亚型流感病毒，但是没有人-人传播；或极少数情况下有人-人密切接触传播的个案。迅速检测并确定新亚型流感病毒的特征，公布检测结

19、果，及时处理续发病例。Phase 4有限的人-人传播连串病例，但是这种传播是高度局限的，提示新亚型流感病毒还没有适应人类。将发生人-人传播的新亚型流感病毒限制在局部地区；或者尽可能推迟流感疫情的扩散，以赢得时间，使疫苗等其它措施得以实施。Phase 5较大量的连串病例，但是这种人-人传播仍然是局限的，提示新亚型流感病毒正在逐步适应人类，但是还没有能力在人-人完全传播。尽最大的努力限制疫情扩散，以赢得时间，使其它措施得以实施。大流行期（Pandemic period）Phase 6新亚型流感病毒在人类持续传播，并逐步波及所有人群。将流感大流行造成的损失降到最低。2，减少人类感染机会导致大流行的新

20、亚型流感病毒出现的危险，取决于人类接触和感染的机会。只要H5N1 病毒继续在动物中传播，这些机会就持续存在。在动物中控制该病是减少人类感染机会并减少大流行性病毒出现机会的首要办法。 严密监测禽流感，特别是高致病性禽流感的发生。一旦出现，当尽数捕杀。实践证明，这是有效防止“禽-人”传播的重要手段。 对接触禽类（陆生和水生禽类）的有关人员（包括饲养、销售、屠宰、捕杀人员）要接种人流感病毒疫苗，以防止此类人员感染人流感病毒，进而防止禽流感病毒和人流感病毒的基因交换。由于绝大多数人禽流感病例发生在农村，向农民及其家庭提供关于如何避免接触的建议是减少大流行性病毒出现危险的有效的方案之一。目前实施这一策略

21、存在的困难是：家鸭可作为“隐蔽”储存宿主，增加了人类不知情接触的机会； H5N1病毒在禽类中的持续存在已加重了政府的负担。由于没有对农民屠宰禽类的损失进行充分补偿，农民缺乏报告禽类疫情的积极性，增加了人类接触病禽的危险。3，加强预警系统 改进人感染禽流感H5N1病例的检测绝大多数人感染禽流感H5N1病例是因呼吸道疾病住院之后发现的。快速实验室确诊有助于提示是否有必要按照严格的感染控制程序隔离和管理患者，进而确定是否需要采取进一步措施，防止更多的病例出现。由于其H5N1的高致病性，标本的采集与操作只能在生物安全防护水平较高的实验室，由经过专门培训的工作人员安全地处理。 动物暴发禽流感与主动搜索人

22、感染禽流感H5N1病例相结合由于条件的限制，H5N1 在禽类呈地方性流行时因监测不足，人感染禽流感H5N1病例常被遗漏。柬埔寨的4 例人感染禽流感H5N1病例只是在患者到邻国越南寻求治疗后才被发现。协调临床研究WHO建议建立医院网络，从事人感染禽流感H5N1病例的临床研究。该网络将亚洲正在治疗H5N1 患者和开展临床研究的主要医院连接在一起。WHO所提供的技术支持使各医院能迅速交流信息，共享标本和研究结果，并鼓励采用标准化治疗方案和供调查使用的标准化采集样本程序。支持流行病学调查，加强流行危险度评估等。4，从源头控制或延迟传播关于流感大流行性若干国际协商会议已经要求WHO探索建立抗病毒药物的国

23、际储存，在临近大流行开始时供战略性使用。专家们表示，以抗病毒药物的预防性使用为中心的积极措施，可从源头遏制大流行或至少减缓其传播，从而赢得时间，以便落实紧急措施和增加疫苗供应。根据数学建模的结果，抗病毒药物预防必须在首批感染患者出现症状后约三周内普及到80%的最初受感染人口。这些研究指出了将大规模服药与包括区域隔离在内的其它措施相结合的必要性。抗病毒药物的预防性使用需要解决的问题有：建立抗病毒药物的国际储存；制订抗病毒药物的大规模提供机制；开展抗病毒药物敏感性监测等。5，减少发病、死亡和社会破坏疫苗和抗病毒药物是大流行期间减少发病和死亡的两种最重要的医药干预，但却很难获得充足的供应。疫苗是普遍

24、认为的第一线防御。由于在大流行开始时各国对疫苗均供应不足，抗病毒药物承担及其重要的早期作用。所有国家必须充分利用非药物措施以减少发病、死亡和社会破坏。疫苗供应不足和获得疫苗不公平的问题必须予以特别紧急处理。虽然不能预测下一次大流行的时间和严重程度，但是历史显示，这些事件无一例外地造成疾病数量和死亡人数的急剧增加，足以使公共服务和经济生产力暂时瘫痪。政府必须做好准备，转变卫生服务，包括急诊室和重诊监护室以及太平间容量，以应付需求的突然大量增加。另一个后果是所有公共部门劳动力因病缺勤增加，在卫生保健、执法、交通运输、公用事业（供水、供电、供气、电信）等基本公共服务方面暂时出现减少服务能力的情况。根

25、据以往经验，流感大流行性不会同时影响所有国家或一国的所有地区。如从源头控制疫情的努力失败，卫生部门必须迅速采取旨在延迟传播的其它行动。上一世纪的三次大流行在6 至9 个月内席卷全球。自1968 年发生最后一次大流行以来，国际航空旅行量已按指数方式增加。今天在世界许多地区看到的更好的卫生习惯、营养状况以及用于治疗流感继发性并发症的药物可预期减轻大流行的某些后果。当然，由于交通的便利，疫情的传播将会更为迅速。 采用非药物干预这些干预措施包括关闭学校，禁止群众性集会，旅行限制等，以最大程度地减少病例数和延迟地域传播。 使用抗病毒药物保护重点人群有充足资源的国家应该投资于抗病毒药物的储存，特别在大流行

26、开始时，当大规模疫苗接种不是一种选择方案，并且第一线工作人员等重点人群需要得到保护时，供国内使用。增加疫苗供应WHO已经为大流行疫苗的研制和颁发许可采用快速通道程序，并制定战略充分利用不充足的疫苗抗原，尽管现有工厂生产能力的限制，仍能生产更多数量的疫苗。一旦宣布大流行，所有生产厂家将从生产季节性疫苗转为生产大流行疫苗。国家必须处理可在大规模使用大流行疫苗后产生的责任问题并确保充足的仓库储存、运输和注射器等配套用品。 向公众通报危险一旦宣布大流行，卫生当局就必须开始向公众通报危险的持续过程。许多困难的问题，例如疫情会不可避免地向所有国家传播，疫苗和抗病毒药物的短缺，选择重点人群进行保护的依据等，

27、都必须予以处理。有效的危险情况的沟通，加上对政府当局的信任及其信息的可靠性，将有助于减轻公众焦虑不安造成的部分社会和经济破坏。四、小结回顾近百年来流感流行的历史，可以看到流感病毒已经转化变异过数次，平均每间隔20-30年就会转化变异一次。自从上次（1968年）病毒转化变异以来，40年过去了。统计资料显示现在很可能会出现新的病毒亚型。在1997年到2008年禽流感病毒的流行过程中，禽流感病毒虽然没有能获得充分的变异，成为对人有很强传染性的病原体，但是“禽-人”感染的病例在不断增多，产生新病毒的可能性仍然存在。H5N1亚型禽流感出现“禽-人”感染的的意义还在于，这是动物病毒由于基因突变而感染人类的又一例证，是EID的典型案例。它告诉我们，人类和传染病作斗争的历史还远远没有结束，决不可掉以轻心。