药理学的性质与任务Word格式文档下载.docx

1、对象为动物实验治疗学：对象为动物病理模型临床药理学：对象为人（二）药理学发展简史1、早期的经验积累，如：公元一世纪的神农本草经，收载药物365种，许多药物的作用和应用被现代医学承认。唐代的新修本草，是我国第一部药典，收载药物884种。明朝李时珍的本草纲目，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。2、相关学科的发展天然药物活性成分的提取：如吗啡、奎宁、阿托品、依米丁、士的宁、可卡因等。化学、生理学的进展促成了药理学的诞生，R. Buchheim创建了药理学学科，成为全世界第一位药理学教授

2、。药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴和促进，已衍生出许多分支学科。（三）药理学在新药研究与开发中的地位 新药的定义：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测（post-marketing surveillance ）三个阶段。 临床前研究由药化学和药理学两部分内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合实验动物管理条例（1998年，中华人民共和国科技部）的实验动物为研究对象的药效学、药代动力学及毒理学研究，目的在于保证用药的安全、有效、可控。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁

3、阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。 新药的临床研究一般分为四期。期临床试验是在正常成年志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。I期：开放，2030例，摸索剂量。期临床试验为随机双盲对照临床试验，目的是选定最佳临床应用方案。II期：盲法、随机，100对。期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后，方能被批准生产、上市。III期：盲法、随机，300例。期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，

4、在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。IV期：开放，2000例。 第二章 药物效应动力学 第一节 药物的基本作用一、药物作用与效应 药物作用（pharmacological action）是药物与靶部位间的初始作用，是动因。有其特异性（specificity） 。药理效应（pharmacological effect）是机体对药物的反应，是结果。药理效应的专一性称选择性（selectivity）。作用（action）与效应（effect）意义相近，通常二者通用。以肾上腺素受体阻断药为例区分特异性和选择性。由于不同部位可有相同受体分布，特异性高者选择性

5、不一定高。 药理效应的基本类型和选择性是药理学中药物分类的主要依据,又是临床用药时选择药物和制定治疗方案的依据。机体组织细胞的结构与药物药理效应的选择性有关。二、治疗作用与不良反应1治疗作用治疗作用（therapeutic effect）指药物所产生的，符合临床用药目的作用。根据治疗作用的（1）对因治疗（etiological treatment）是指针对病因的治疗（治本）,例如应用抗生素类杀灭或抑制致病微生物，应用解毒药促进体内毒物消除等；（2）对症治疗（symptomatic treatment）。指改善症状的治疗（治标），例如高热时应用解热镇痛药阿司匹林，降低体温解除发热给病人带来的痛苦

6、。有时对症治疗对维持重要生命指标，赢得对因治疗的时机非常重要，例如对休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥等临床急症分秒必争地进行抢救多属对症治疗。（3）补充疗法（supplement therapy）又称代替疗法,可纠正发病原因并改善症状。但补充疗法并非针对原发病灶，亦不直接针对症状，与对因治疗和对症治疗均有区别。2不良反应 药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛楚或危害的反应称为不良反应（adverse drug reaction, ADR）。药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。药物的不良反应主要有以下几类：（1）副作用（side react

7、ion）是非治疗目的的药理效应。指药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用，给病人带来轻微的不舒适或痛苦，多半是可以恢复的功能性变化。副作用是药物本身所固有的作用。产生副作用的原因是药物选择性作用差,作用所涉及的范围广泛。当其某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成了副作用。副作用一般是可预料并可以避免或减轻的，例如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋中枢神经系统，引起失眠，同时给予镇静药可对抗其中枢兴奋作用。（2）毒性反应（toxic reaction）一般是用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应。有时用药量不大，但机体对药物过于敏感也能出现毒性反应。绝大多数药物都有一定

8、的毒性，例如治疗慢性心功能不全的药物地高辛过量可引起心律失常等。短期内过量用药引起的毒性称急性毒性（acute toxicity），多损害循环、呼吸及神经系统功能。长期用药时由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性称为慢性毒性（chronic toxicity），常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官的功能。药物的致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）作用属于慢性毒性中的特殊毒性。（3）后遗效应（after effect）是指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦现象；长期应用肾上

9、腺皮质激素后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复等。注意区分副作用与后遗效应：两者浓度不同；作用性质不同。（4）变态反应（allergic reaction）是药物引起的免疫反应，包括免疫学中的各种免疫反应，反应性质与药物原有效应无关。影响药物不良反应的发生的原因：机体的生理病理状况、性别、年龄、遗传因素、用药剂量、用药时间等许多因素。此外，药物相互作用、环境因素以及机体的自身内环境的稳定情况均可影响不良反应的发生。例如，头孢菌素类能增强氨基糖苷类的肾毒性 第二节 药物剂量与效应关系 药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系，即剂量-效应关系（dose-effect relationshi

10、p），简称量效关系（dose-effect relationship）。以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线即为量效曲线（dose-effect curve）。 药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续性量的变化者,叫做量反应（graded response），如血压的升降等。将横座标的剂量或浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，以效应强度为纵座标作图则曲线呈对称的S型； 药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应（quantalresponse）。质反应以阳性或阴性、全或无（all-or-none）

11、的方式表现，如存活或死亡等。 量效曲线在药理学上有重要意义,分析S形量效曲线，可解释如下概念:希望掌握这些概念的定义和意义。1.最小有效量（minimal effective dose）或最小有效浓度（minimal effective concentration）系指能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration）。2.半数有效量（50% effective dose, ED50）在量反应中指能引起50最大反应强度的药量， 在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。以此类推，如效应为惊厥或死亡，则称为半数惊厥量

12、（50% convulsion）或半数致死量（50% lethal dose，LD50）。药物的ED50越小， LD50越大说明药物越安全，一般常以药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index，TI），用以表示药物的安全性。但如果某药的量效曲线与其剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全反映药物安全性，故有人用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离表示药物的安全性。表示药物的安全性的指标有两个：治疗指数和安全范围（更可靠）。3.最大效应（maximal effect，Emax） 在反应系统中，随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，当效应增强到最大程度后

13、虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能（efficacy）。4.个体差异（individual variability）量效曲线上的某个点是在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。5.效价强度（potency）用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较， 达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。 效能和效价强度反映药物的不同性质（图2-3），二者具有不同的临床意义，在临床用药时可作选择药物和确定剂量的依据。例如氢氯噻嗪排钠利尿作用的相对效价强度明显大于呋塞米，但后者的最大效能却远远大于前者；重症水肿患者宜选用高效能的呋塞米以获得较好的利尿

14、效果。6.斜率（slope） 量效曲线在效应量的1684区间大致呈直线,该段直线与横坐标夹角的正切值称量效曲线的斜率。斜率大的药物说明药量的微小变化即可引起效应的明显改变。 第三节 构效关系 化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系（structure activity relationship）。了解药物的构效关系不仅有利于深入认识药物的作用，指导临床合理用药，而且

15、在定向设计药物结构，研制开发新药方面都有重要意义。 第四节 药物作用机制 药物与机体生物大分子之间的相互作用常称作药物作用机制（mechanism of action）。药物的作用几乎涉及生命代谢活动过程的所有环节，因此药物的作用机制十分复杂。一、酶（enzymes）例如奥美拉唑（omeprazole）抑制胃粘膜的H -K,ATP酶，减少胃酸分泌；二、离子通道（ion channels） 离子通道系细胞内外物质的被动转运中的一种途径。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起神经兴奋，心血管收缩或腺体分泌。例如：激活N-胆碱受体可引起Na 通道开放；激活GABA受体可

16、引起Cl-通道开放。三、核酸（nucleic acid） 例如抗癌药氟尿嘧啶（fluorouracil）通过阻断DNA的合成而抑制肿瘤细胞生长；磺胺类（sulphonamides）抗菌药通过抑制细菌。四、免疫系统（immune system） 如免疫抑制药如环孢素（cyclosporin），可用于抑制器官移植后的排异反应、自身免疫疾病及Rh阳性新生儿溶血病等。免疫增强药多作为辅助治疗药物用于免疫缺陷疾病如艾滋病、慢性感染及癌症等。五、基因（gene） 基因治疗与基因工程药物治疗不同，前者是把经过遗传修饰的基因导入体内，通过基因的表达发挥效应；后者则是将修饰基因的细胞产物作为药物应用于病人发挥治

17、疗作用。基因治疗是指通过基因转移方式将正常基因或其它有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效。 基因工程药物是指应用基因工程技术生产的药品，这类药物是将目的基因与载体分子组成重组DNA分子后转移到新的宿主细胞系统，并使目的基因在新的宿主细胞系统内进行表达,然后对基因表达产物进行分离、纯化和鉴定，大规模生产目的基因表达的产物。已应用的产品有人胰岛素、干扰素类等。六、其他 有些药物通过简单的物理化学作用，如酸碱反应、渗透压改变、氧化还原（自由基清除）等改变机体内环境。还有些药物补充机体所缺乏的物质，如维生素、多种元素等。 第五节 药物受体的概念和药物与受体相互作用的学说一、受体的概念 受体是对生

18、物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体（ligand），受体都有内源性配体。配体与受体大分子中的一小部分结合，该结合部位叫做结合位点或受点（binding site）。受体具有如下特性：（1）灵敏性（sensitivity）（2）特异性（specificity）（3）饱和性（saturability）（4）可逆性（reversibility）（5）多样性（multiple-variation） （6）含量极微 （7）存在受体后信息放大系统二、

19、药物与受体相互作用的学说（一） 占领学说（occupation theory） 该学说认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。修正后的占领学说：药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。 1956年Stephenson认为，药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体（spare receptor）。因此，当不可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占领受体的数目并不相等。激动药占领的受体

20、必须达到一定阈值后才开始出现效应。当达到阈值后被占领的受体数目增多时，激动效应随之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体（silent receptor）。（二）速率学说（rate theory） 该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占领受体的速率成正比，效应的产生是一个药物分子和受点相碰撞时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果，而与其占领受体的数量无关。（三）二态模型学说（two model theory） 此学说认为受体的构象分活化状态（R*）和失活状态（R）。R*与R处于动态平衡，可相互转变。在无药物作用时，受体

21、系统无自发激活。加入药物时则药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性决定于亲和力。激动药与R*状态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗药与R状态的受体亲和力大，结合后不产生效应。当激动药与拮抗药同时存在时，两者竞争受体，其效应取决于R*-激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。部分激动药对R*与R均有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动药的部分效应。 第六节、药物受体反应动力学1. 药物反应动力学基本概念 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。配体（包括药物）与受体结合的化学力主要有共价键、离子键、

22、偶极键、氢键以及范德华引力等，其中离子键较常见。药物与受体之间可有多个结合部位，各结合部位可能存在不同的化学键。药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律： （A: 药物，R:受体，AR: 药物受体复合物，E:效应） 根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。由上式可得：当50%受体被占领时，KD=A，可反映 L与R的亲和力，为引起50%效应时所需药物剂量； KD越大，药物与受体的亲和力越小。 pD2值：为KD的负对数，产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。pD2值的大小与亲和

23、力的高低呈正变关系。其意义是引起50%效应激动药摩尔浓度的负对数。此参数适合所有的受体与配体。2. 量-效公式的直线化 第七节、激动药与拮抗药 根据与受体相互作用的的情况,可将药物分为激动药、拮抗药等类型。（一）激动药（agonist）激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。 完全激动药（full agonist）有较强的亲和力和较强的内在活性（=1） ，可产生较强的效应，如吗啡。 部分激动药（partial agonist）有较强的亲和力，但内在活性不强（1）。部分激动药只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动药的部分效应，即表现部分阻断作用，如喷他佐辛。 反

24、转激动药（inverse agonist）或负性拮抗药（negative antagonist）：引起与原来的激动药相反的生理效应。如苯二氮卓类的ethyl -carboline 3-carboxylate （-CCE）可产生与地西泮（diazepam）完全相反的作用，即产生焦虑和惊厥作用。（二）拮抗药（antagonist） 拮抗药是有较强的亲和力，而无内在活性（= 0）的药物。 根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为：竞争性拮抗药（competitive antagonists）：能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，最终能使量效曲线的最大效

25、应达到原来的高度。当存在不同浓度的竞争性拮抗药时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变（图2-6A）。竞争性拮抗药与受体亲和力通常用pA2表示，即pA2值只适用于竞争性拮抗药的大小，反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数称为pA2值。 非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonists）：拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰，因此，增大激动药的剂量也不能使量效曲

26、线的最大作用强度达到原来的水平。随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下移。pD2是非竞争拮抗剂的亲和力参数，又称减活指数，是指使激动剂的最大效应降低一半时，非竞争拮抗剂克分子浓度的负对数。 第八节、跨膜信息传递与细胞内信使 生物信息的特征：1）级联反应；2）网络结构；3）多样性；4）可逆性（一）根据跨膜信息传递机制对受体的分类1G蛋白偶联受体 配体通过G蛋白偶联受体将配体带来的信号通过第二信使环磷酸腺苷（cAMP）、肌醇三磷酸（inositol-1, 4, 5,-triphosphate）、二酰甘油（diacelglycerol，DG）以及Ca2 传导至效应器，产生生物效应。 G蛋白偶

27、联受体有共同的基本结构，可分为四种主要类型，即兴奋型G蛋白（Gs）, 抑制型G蛋白（Gi）,转导素（transducin, Gt）及Go。由、三种亚基组成的三聚体，激活时分解为亚基与二聚体。亚基与鸟苷二磷酸（GDP）结合并与配体受体复合物偶合，继之可使GDP被鸟苷三磷酸（GTP）置换成-GTP复合物，从与受体结合中释放出来、并与反应体分子相互作用。亚基本身有GTP酶活性，使与结合的GTP水解，又成为GDP,恢复-GTP状态而进入循环。2配体门控离子通道受体 离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控离子通道。配体门控离子通道受体（ligand gated ion channel

28、receptor）由配体结合部位与离子通道两部分构成，当其与配体结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。3酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）。这些受体都是跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有20多个疏水氨基酸构成的跨膜段，胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。如胰岛素受体或生长因子受体4细胞核激素受体 亲脂性的激素，如甾体激素、甲状腺素、维甲酸（retinoic acid）、维生素A、维生素D等在细胞核内有相应的受体，称为细胞核激素受体（cell nu

29、clear hormone receptor）。所形成的激素受体复合物，在细胞核中产生作用。细胞核激素受体本质上属于转录因子（transcript factor）,激素则是这种转录因子的调控物。5细胞因子受体 细胞因子包括白细胞介素（interleukins）、红细胞生成素（erythropoietin等在体内的受体称为细胞因子受体（cytokine receptor）。6其它酶类受体 鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）也被认为是一受体系统，存在两类鸟苷酸环化酶，一类为膜结合酶，另一类存在于胞浆中。（二）细胞内信号传导：从下图进行分析，从分子生物学角度看，细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑布式级联反应的过程。 第一信使系指细胞外信使物质。大多数第一信使不进入细胞，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，进而改变受体的构象。激活的受体能引起细胞某些生物学特性的改变，如膜对某些离子通透性及膜上某些酶活性的变化等，从而调节细胞功能。第二信使为第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆内产生的信息分子，是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介