伤害感受器感受的疼痛Word文档格式.docx

1、临床所见的疼痛痛觉过敏 1.损伤部位:外周伤害感受器敏感化 2.周围区域:外周以及中枢机制:外周伤 害感受器激活中枢兴奋性神 经元相同的疼痛事件可能是由不同的疼痛机制所导致牵涉痛现象 刺激外周神经束肢体发生疼痛 肌肉或是内脏疼痛伴有皮肤痛觉过敏汇聚投射理论 不同来源的伤害感受器传入神经汇聚到相同的投射神经元或中枢神经元骨关节损伤的疼痛机理:关节感受器1.伤害感受器:多形态的皮肤感受器;c纤维,无髓鞘的纤维（型）2.自由的神经末端:关节韧带的内外均有神经感受器3.滑膜:直径较小的含有神经肽的纤维A类以及C类纤维使关节伤害感受器受神经元支配?同样是通过敏感性机制和化学递质的刺激产生的骨关节疼痛的机

2、制的基础:关节的机械感受器1.直径较大的,快速传到纤维2.细胞感受器:滑膜下层有型外面有鞘包裹低阈值的运动感受器,关节韧带表面有型运动感受器3.传入神经失去敏感性的机制（MIAs）:当关节炎性改变时C类传入纤维对化学递质的刺激变得敏感骨关节疼痛的基础睡眠的伤害感受器（MAIs） 对于疼痛或是化学刺激不敏感 产生自发性活动 非伤害刺激也可激活 感受区域的扩大 中枢靶点尚不清楚 骨关节疼痛的基础:脊髓机制关节伤害性刺激传入至皮层:关节炎性刺激传入更广泛的脊髓上区域持续的伤害性刺激的传入,背索的神经元敏感性增加:反应增强感受区域扩大急性关节炎,敏感性 1.对于运动反应较小的背角神经元表现出交大的反应

3、性（感受区域扩大） 2.对于炎症部位远处刺激的反应 3.产生自发性活动骨关节疼痛的基础:躯体感受性皮质慢性炎症感受区域改变 背景活动增强 对非伤害性刺激的反应延长（背角疼痛传入纤维的抑制减少,下传的疼痛抑制的投射纤维减少）神经源性的炎症以轴索反应为例 对刺激发生反应后局部血管扩张并渗出 感觉神经失活 C类纤维释放神经肽所介导,使血管紧张性及通透性改变,产生炎性细胞,免疫反应P物质排除使反应部分减弱在类风湿关节炎中,在交感神经末端Y神经肽减少并不能使炎性反应中止骨关节疼痛病理生理总结化学伤害性感受器 疼痛激活伤害感受器 原发性痛觉过敏,伤害感受器敏感化 肿胀,血管对神经肽的反应机械性伤害感受器

4、1. 机械性感受器激活 2.原发性的痛觉过敏,机械性伤害感受器的敏感化 3.机械性感受器,远处的肌肉紧张部位的感受器,导致背角的可塑性继发性痛觉过敏/神经病模型 慢性炎症时中枢通路的改变:背角神经元反应的改变以及反应模式的改变 1.反应阈值的改变 2.投射靶点的改变 3.反应性的改变 牵涉痛:其它关节,皮肤,深部组织骨关节疼痛的临床评估寻找:1.躯体起源的:确定组织损伤2.疼痛产生的机制3.相关疾病疼痛区域寻找痛觉过敏的关节 可能是疼痛的起源 其它体征:捻发音,肿胀提示伤害感受器激活但是在骨关节炎中:机械性感受器可能诱发机械性的伤害感受器和使原发传入纤维敏感化 可活动或是不可活动的关节都可以发

5、生疼痛确认骨性疼痛（原因:血管性的,炎性的,肿瘤性的,代谢性的） 不受姿势或是运动的影响 夜间加重 疼痛区域的局限化（比如脊柱）比如骨坏死,骨质疏松性骨折疼痛的产生由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器），换能后转变成神经冲动（伤害性信息），循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。伤害感受器游离的神经末梢广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏等不同组织传入伤害信息主要是A和C纤维沿背根进入脊髓背角再将伤害信息传向脊髓以上的结构脊髓上行通路躯干、四肢的痛觉通路： 新脊-

6、丘束 旧脊-丘束或脊-网-丘束 脊-颈束 后索-内侧丘系 脊髓固有束 头面部的痛觉通路： 三叉神经 三叉丘系 内脏痛觉通路：交感神经 脊髓丘脑束副交感神经痛觉的整合中枢疼痛的中枢机制闸门控制学说-Melzack and Wall20世纪60年代脊髓背角的第II 层,被认为是“闸门”所在当粗纤维（ A ）传导时，形成闸门关闭效应，而细纤维（C）传达时，形成闸门开放效应。根据这一理论,可利用特定的（高频、低强度） 电刺激来兴奋粗的有髓纤维,通过抑制同一节段细纤维的传入而发挥镇痛作用,构成了“经皮电刺激镇痛”（ TENS） 的基本原理。另外，SCS疗法、McGill疼痛问卷（MPQ）也是根据闸门控制

7、理论推出的。内源性痛觉调制系统阿片肽与阿片受体下行抑制系统可塑性改变或者中枢敏感化20世纪80年代痛觉过敏感觉异常引发“超前镇痛”理论神经重塑中枢敏感化20世纪90年代疼痛的分子生物学研究得到发展寻找痛靶分子进行靶向治疗SP/NK-1, BDNF/TrkB, EAAs/NMDA, GABA, PKs, ATP/P2X3 , COX-2, Ca2+ , etc. SP/NK-1受体Activate phospholipase CCa+PIP2-IP3-ligand-gated ER Ca+ channelsDiaglyceride-PKC-voltage-sens Ca+cAMP cGMP Sl

8、ow depolarization excitatoryEnhanced responsiveness of NMDA receptor BDNF/ TrkB受体神经营养因子家族中的一员，能够促进神经细胞生长、分化和再生；在脊髓背角中作为神经递质和神经调质，参与对伤害性感受的调节。EAAs/NMDA受体促进Ca2+离子内流，激活PKC蛋白；诱导GABA受体磷酸化，使其兴奋抑制作用减弱；在脊髓神经元敏化中具有关键作用，参与神经重塑。ATP/P2X3受体ATP是伤害性传入纤维末梢释放的神经递质；P2X3只在背根神经节中在与伤害性感受有关的小直径细胞表达。COX-2表达IL-1受体的神经细胞结合可以

9、分泌COX-2，使得PGE2的水平增加，作用于突触前后，易化突触传递，提高神经兴奋性。胶质细胞神经调制、神经营养和神经免疫；与痛觉过敏的产生和疼痛持续状态有关。神经损伤后，可以激活胶质细胞，释放神经活性因子，包括疼痛相关的活性物质，引起一系列的生化和病理反应，参与脊髓疼痛调制过程，从而导致痛觉改变或痛觉过敏。神经病理性疼痛机制分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA的改变 。经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼疼痛；A和A 纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的重要原因。包

10、括原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质起关键性作用。AMPA（ionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用，引起NMDA（N-methyl-D-aspartate （NMDA）-type glutamate receptors）受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引起神经细胞钙离子内流入细胞。钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生NO因此NMDA受体

11、的活化增加了伤害感受系统的兴奋性。应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程。抗 癫 痫 药 物最近十几年抗癫痫药物（AEDs） 用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物 抗 癫 痫 药 物作用机制作用机制各不相同：1.通过阻滞钠通道发挥作用。2.也有通过非钠通道机制发挥作用:作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢GABA递质 。抗 癫 痫 药 物-钠通道阻滞性抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被F

12、DA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规 。通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛 效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效

13、果。拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫的治疗； 通过阻滞电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位的GABA浓度、激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动。托吡酯的缺点镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用 。抗 癫 痫 药 物-非阻滞钠通道的抗癫痫药物包括：加巴喷丁（gabapentin） 丙戊酸（valproic acid） 加巴喷丁FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治疗神经病

14、理性疼痛的一线药物。加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同GABA结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁300mg生物利用度为60%，而600mg仅40%，1600mg、3次/日降至35%。加巴喷丁的分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之间。口服单剂量加巴喷丁300mg,经3-3.2h加巴喷丁的血浆峰浓度（Cmax）为2.7-2.99mg/L。脑脊液（CSF）浓度是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的

15、80% 。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括：1.对GABA介导传入通路的抑制（这样减少了兴奋性传入信号）引起中枢神经系统作用（有效作用在脊髓和大脑水平）:通过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低GABA的降解，发挥GABA能作用 。2. NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体的拮抗作用已有证据支持 。3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用: 2结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研究显示加巴喷丁结合2产生镇痛作用。大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗DN神经痛、PHN、三叉神经痛和CRPS-等效果明确。