1、2.1 芳肼发生重氮化反应重氮化反应(diazotization reaction)是指脂肪族、芳香族、芳杂环类伯胺在无机酸存在下与亚硝酸作用生成重氮盐的反应 1。RNH2 + HONO + HClRN2+Cl- + 2H2O十九世纪六十年代德国化学家约翰彼得格里斯发现重氮化合物,人们对重氮化的方法、性质研究和应用进行了大量研究。重氮盐本身并无实用价值,重氮化反应之所以激起人们持续的研究兴趣,是由于其活性大可进行许多反应,这些反应包括取代、还原、偶合、水解反应等,通过重氮化反应可将胺类化合物转化成许多类型的化合物2-3,它们在有机合成中具有非常重要的作用,如重氮化可以用于染料4、医药3、食品、
2、农药和日用品5-7等许多方面。此外,重氮化及其后续反应在饲料、香料、食品等领域也有广泛的应用。芳肼与烯醇化合物(如方形酸)或羰基化合物反应,生成苯腙,苯腙能继续与苯肼反应,生成脎。芳肼与不同的单糖反应得到结晶形态不同,熔点也不同的糖脎,因此可以利用脎的生成对糖进行鉴定。2.2 芳肼发生成环反应苯肼与羰基化合物在酸性条件下很容易发生成环反应,如合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉、嘧啶、哒嗪及其衍生物。2.2.1 芳肼与酮反应生成吲哚及其衍生物吲哚及其衍生物在自然界分布很广,天然植物激素-吲哚乙酸,一些生物碱如降血压药利血平,麦角碱等都是吲哚的衍生物,它们在动植物体内起着重要的生理作用。苯肼与酮在酸性加
3、热条件下发生成环反应,生成烷基吲哚。如2-甲基吲哚,常用作有机分析试剂及定香剂。盐酸苯肼与羰基化合物在酸性条件下进行费歇尔(Fischery)吲哚反应,得到吲哚及其衍生物。2.2.2 苯肼合成1H-吲唑-3-羧酸1H-吲唑-3-羧酸是一种重要的医药化工中间体,由于其衍生物具有抗精子生成,抗关节炎、抗肿瘤及镇吐等生理活性,日益受到化学和药学工作者的重视。苯肼与乙酸通过乙酰化反应生成N-乙酰苯肼,再与盐酸羟胺、水合氯醛反应生成N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺,分离后在浓硫酸作用下进行贝克曼重排及闭环反应,生成的N-乙酰氨基靛红水解而生成1H-吲唑-3-羧酸。产率达54%,成产成本较低,操作简单可行。2
4、.2.3 苯肼合成氯尼达明氯尼达明(Lonidamine),(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸),是一种抗肿瘤药物,具有毒、副作用低,口服效果好,不引起骨髓抑制等特点。将苯肼乙酰化得到乙酰苯肼,与水合氯醛、盐酸羟胺在硫酸钠水溶液中合成N一乙酰氨基肟基乙酰苯胺,经过贝克曼重排、环合,水解合成1H-吲唑-2-羧酸,进而与2,4-二氯氯苄生成目的产物。此工艺路线生产成本低廉,反应条件温和,适于工业化生产。2.2.4 苯肼合成吡唑衍生物吡唑衍生物由于其潜在的生物活性而广泛的应用于农药和医药。杂环己酸及相应的酯,尤其是苯并吡唑乙酸,常用于合成除草剂和植物生长调节剂。当Rl=Me,溶剂为甲醇
5、时,在60下反应3 h所得产物苯并吡唑乙酸酯收率为74;当Rl=Et,溶剂为乙醇,在上述相同条件下,苯并吡唑乙酸酯收率为76;所得产物在醇类溶剂中回流得到最终产物苯并吡唑乙酸酯,收率高达98。2.2.5 苯肼合成哒嗪加血管扩张剂肼苯哒嗪对于治疗高血压具有一定疗效,具有不抑制低氧时肺血管的保护性收缩反应,不增加肺内分流等优点,对伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病人有利。以-乙酰噻吩和氯醛为原料合成3-三氯丙烯基噻吩基甲酮,3-三氯丙烯基噻吩基甲酮与苯肼反应得到哒嗪。2.2.6 苯肼合成哒嗪酮噻二唑类和哒嗪吡唑啉酮衍生物化学杂交剂(Chemical hybridizing agent)是制备优
6、良、高产杂交种子,提高粮食产量的重要方法之一。化学杂交剂育种的关键问题是要有去雄率高但又不影响雌性器官的优良化学杂交剂。哒嗪酮衍生物的合成及其在生物活性方面的研究和应用是近年的研究热点。在一些活性化合物的母体结构中引入其它活性基团,利用基团之间相互影响找到生物活性更佳的新型优良化学杂交剂是研究的一个重要方向。将具有广泛生物活性的噻二唑和吡唑酮基团引入到哒嗪酮环上,修饰该类化合物的结构,以期得到去雄活性好的先导化合物。用丙二酸为原料经与丙酮环合,再与二乙烯酮发生烷基化反应后使其在酸性条件下重排脱羧得到了吡喃酮;吡喃酮与芳基重氮盐经偶联反应得到了吡喃酮偶氮化合物和开环化合物。经环合生成1,4-二氢
7、-3-羧基哒嗪-4-酮类化合物与氨基硫脲或其与肼类化合物作用得到了保留哒嗪酮结构的噻二唑类目标物和含有哒嗪结构的吡唑啉酮衍生物。2.2.7 4-甲氧基-3-卤代联苯4-甲氧基-3卤代联苯是一种重要的有机中间体,是合成治疗膀胱多动症药索菲那新的关键中间体,也是联苯酯类液晶化合物的重要中间体。联苯酯类液晶化合物具有对热、光、电、化学品的高稳定性,理化性能好,阻燃、易加工等优点,近年来发展迅速。此外4-甲氧基-3卤代联苯也是染料、农药等许多精细化工产品的关键中间体,价格昂贵,附加值高,市场前景广阔。2.2.8 依托度酸依托度酸(etodolac,商品名Ultradol, Lodine)是20世纪70
8、年代中期由Humber研究开发的吡喃糖羧酸类非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),镇痛抗炎作用强,临床上广泛用于术后疼痛的治疗,环节类风湿性关节炎和骨关节炎的症状,延缓关节炎所引起的骨病理改变。2.2.9 苯胺合成马沙拉嗪马沙拉嗪(5-氨基水杨酸,5-ASA)为治疗溃疡性结肠炎的药物柳氮磺胺吡啶(SASP)的活性成分,其疗效与SASP相同。由于用磺胺吡啶作为载体的柳氮磺胺吡啶副作用较大而弓沙拉嗪口服后通过胃和小肠易被吸收,而且能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用,特别适于对SASP不耐受的
9、患者作维持治疗用。故自二十世纪80年代以来,围内外都在竞相开发研制马沙挣嗪及其各种适用剂型。马沙拉嗪由瑞典Pharmacia AB公司开发,英国TillotsLabs公司于1985年6月首次上市,但在国内目前未见生产上市。三 研究内容,研究目标,拟解决的关键问题以及方法3.1 研究目的通过研究考察重氮化反应、还原反应、芳香肼结构成环、耦合等一系列反应的条件,对芳肼及其衍生物的合成进行优化、精制,提高产物的收率,简化反应步骤,使反应条件更加温和、环境友好。3.2 研究目标 优化重氮化反应条件,提高反应体系要求的温度,尽量向常温靠近;提高重氮化反应的收率;在不影响收率的情况下减少无机酸的用量;对反
10、应液的后处理进行优化,减少污染。找到一条好的还原反应路线和方法,使用常见易得、廉价、无污染的还原剂、溶剂,提高还原反应的收率,优化反应条件。对一系列新型药物、偶氮染料等进行创新性的合成与精制研究。四 研究方案4.1 重氮化芳肼类化合物及其衍生物的合成一般是以芳胺为原料,首先进行重氮化反应,制得重氮盐,然后再进行还原反应,将偶氮化合物还原成芳肼类化合物,再进行官能团的接枝、闭环等反应。因此,重氮化是合成芳肼衍生物的重要的步骤。芳香族重氮化反应要在强酸中进行,实际上是亚硝酸作用铵离子:因此要进行重氮化,首先把芳香族伯胺转化为铵正离子。芳胺的碱性较弱,因此重氮化要在较强的酸中进行。有些芳胺碱性非常弱
11、,需要特殊方法才能进行重氮化。重氮化是放热反应,重氮盐对热不稳定,因此要在冷却的情况下进行。一般都用冰盐浴冷却,并调节亚硝酸钠的加入速度,维持温度在0 附近。由于重氮盐不稳定,一般就用它们的溶液,随做随用。固体重氮盐,遇热或振动、摩擦,都将发生爆炸,如果需要应用,必须十分小心。重氮化时所用的酸,从反应速度来说,以盐酸和氢溴酸最快,硫酸和硝酸较慢,但在置换反应中,仍以用硫酸为好。芳环上若有推电子基团,也会使反应加快。氨基的邻位若有取代基团,会产生位阻效应。重氮盐多半易溶于水,只有少数杂酸盐和复盐不溶。这些不溶于水的重氮盐,往往比较稳定。它们中常见的有,氟硼酸盐、氟磷酸盐、1,5-萘二磺酸盐、氯化
12、锌复盐、氯化汞复盐等。这些重氮盐在有机上合成都有广泛的应用。重氮盐的稳定性与芳环上取代的基团有关,未取代的或烷基取代的重氮盐很不稳定,与热、摩擦或冲撞,都能引起爆炸,只可用它们的水溶液在0oC左右进行合成。具有吸电子基团的重氮盐,虽然它们比较难于合成但是稳定性较好,重氮化时温度可以较高,使用时也可在室温下进行,但仍使用它们的水溶液进行反应,不用干燥盐类。对于那些杂酸盐和复盐,可制备成固体重氮盐在合成上直接应用。4.1.1 无机酸及其用量对重氮化反应的影响重氮化反应的反应方程式如下:理论上1mol芳胺重氮化时所用2mol一元酸,其中1mol酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酸;1mol酸与芳胺称盐,增大其
13、在水中的溶解度以便于成均相反应,同时形成重氮盐。但重氮化时酸的用量要远远大于理论量,最少不低于2.5mol,一般在实验中,芳胺和无机酸的摩尔比大约是1:2.54,酸大大过量,酸除了用于生成亚硝酸外,主要目的是稳定生成的重氮盐,若酸量不足,则生成的重氮盐很容易和未反应的芳胺发生反应生成重氮氨基化合物。该反应是可逆的,在过量无机酸存在下,重氮氨基化合物又可分解为重氮盐和芳胺的无机酸盐。在弱酸性条件下,重氮化合物还可能与芳胺发生偶联反应,生成偶氮化合物。另外,亚硝酸存在如下平衡:算过量可抑制亚硝酸的离解,以保证亚硝酰氯或亚硝酸酐的生成,二者才是真正的重氮化试剂。如前所述,在盐酸中进行的重氮化反应,重
14、氮化试剂主要是亚硝酰氯,在稀硫酸中为亚硝酸酐。而在浓硫酸中则是亚硝酰正离子。若以NOY代表重氮化试剂,Y的碱性越弱,则NOY的亲电性越强。各种重氮化试剂的反应活性强弱次序如下:其中亚硝酰醋酸酯和亚硝酸酯是在有机溶剂中进行重氮化反应的试剂,其他都是亚硝酸钠在酸性条件下生成的重氮化试剂。究竟哪一种或哪几种重氮化试剂作用,取决于酸的浓度和种类。由此可见,重氮化反应中选择合适的酸以及适宜的酸浓度是非常重要的。另外,重氮化速度也依酸的不同而不同,用氢溴酸时反应速度比盐酸快50倍,而用硝酸或硫酸时,反应速度不及盐酸。4.1.2 芳胺结构对重氮化反应的影响芳胺的结构与其碱性强弱有关,碱性强弱又与酸成盐的能力
15、有关,因而不同结构的芳胺使用的重氮化方法也应有所不同。反应机理表明,芳胺碱性越强越有利于N-亚硝基化反应,并进而提高重氮化反应速率。但强碱性的芳胺,例如芳环上有邻位、对位定位基的芳胺,碱性较强,容易与酸成盐,而铵盐的水溶性较大,相对而言不容易以游离胺存在,使参加重氮化反应的游离胺浓度降低,从而抑制了重氮化反应速度。因而,酸的浓度低时,芳胺的碱性强弱是主要影响因素,碱性强,重氮化速度快;酸的浓度较高时,铵盐的水解成为主要影响因素,碱性弱的芳胺重氮化速度快。碱性弱的芳胺重氮化时常采用顺加法,即先将芳胺溶于稀酸水溶液中,再于低温慢慢加入亚硝酸钠水溶液。芳环上有强吸电子基团,如硝基、磺酸基、卤原子、氰
16、基等的芳胺,碱性较弱,不太容易与酸成盐,而且其铵盐水溶性差,容易水解为游离胺,即游离胺的相对浓度大,重氮化反应速度较快。同时,生成的重氮盐也容易与游离胺发生反应生成偶氮氨基化合物。这类化合物重氮化时常采用倒加法,即先将芳胺与亚硝酸钠水溶液混合,然后慢慢加到冷的稀酸中进行重氮化反应。对氨基苯磺酸的重氮化即采用此方法。对于碱性较弱的芳胺,例如1,4-硝基萘胺、2-氨基-4-硝基联苯、2,4-二硝基苯胺、2-氰基-4-硝基苯胺以及某些杂环化合物如苯并噻吩衍生物等,其碱性很弱,在稀酸中几乎完全以游离胺的形式存在,不溶于水,难以进行重氮化反应。但可溶于浓酸,这时可在浓硫酸或磷酸中进行 重氮化,即所谓浓酸
17、法。将该类芳胺溶于浓硫酸中,加入固体亚硝酸钠或亚硝酸钠的硫酸液,使其发生重氮化反应。此时的重氮化试剂是亚硝酰硫酸(ON-SO4H)。亚硝酰硫酸分解成亚硝酰正离子的速度较慢,因而重氮化反应速度慢,可加入冰醋酸或磷酸以加速反应。例如:综上所述,当酸的浓度低时,芳胺的碱性强弱往往是主要影响因素,碱性越强的芳胺重氮化反应速度越快;在酸的浓度较高时,铵盐水解的难易往往成为主要影响因素,碱性弱的芳胺重氮化速度较快。而且在具体的重氮化反应操作方法上也不尽相同。某些氨基酚类化合物,在无机酸中容易被亚硝酸氧化成醌亚胺型化合物,此时不能用常规的重氮化方法,例如2-氨基-4,6-二硝基苯酚,其重氮化是先将其溶于氢氧
18、化钠溶液中,再加入盐酸使其以极细的颗粒析出,而后加入亚硝酸钠进行重氮化。1-氨基-2-萘酚-4-磺酸的重氮化是在中性水溶液中加入硫酸铜催化剂来进行的。二元芳胺的重氮化,两个氨基的相对位置不同而发生不同的反应。这里,只有对-苯二胺可以形成正常的双重氮盐,但必须在过量的强酸中进行,否则将发生氧化。而间二苯胺和邻二苯胺分别形成偶氮化合物和环状化合物,如下所示:若化合物分子中有两个氨基时,根据其碱性强弱的差异,控制适当的酸度,有可能进行选择性重氮化,例如:羟基苯胺也与二元苯胺相似,邻位异构体也得环状偶合体,但这个环不如三唑环稳定。间位对位的酚胺与亚硝酸反应,不易得到可用的重氮盐。间-羟基苯胺可在氟硼酸
19、中重氮化,与羟基类似的巯基,对氨基的重氮化的影响,也和羟基相似。由于重氮盐基团带有一个单位的正电,显示强拉电子效应,使邻位和对位碳原子电子云密度低,因而易受亲核试剂的攻击而发生置换反应。如:在有些重氮盐合成中,要考虑产物可能有这类副产物。实际上,有不少重氮盐对水不稳定,在制备时,既能发生这类置换反应。下列一些重氮盐,在中硫酸可以生成, 但遇水即发生水解:4.1.3 反应温度对重氮化反应的影响温度高时重氮化反应速度快,10时反应速度比0时快34倍。但重氮盐不稳定,亚硝酸温度高易分解,而且重氮化反应是放热反应,所以,在实际操作时一般控制在05进行反应。碱性越强的芳胺重氮化反应温度越低。若生成的重氮
20、盐比较稳定,可在较高温度下进行重氮化,已有在3040进行重氮化反应的报道。当重氮基的邻、对位上有吸电子取代基时,苯环的电子密度变小,苯正离子的稳定性减少,反而使分解速度降低;间位吸电子基虽降低苯环的电子密度,但间位降低的相对少一些,能使苯正离子稳定,从而使得重氮盐分解速度加快。邻、对位上有给电子基的重氮基,与邻、对位上有吸电子取代基的相似,也使分解速度变慢。因为这种取代基可以通过给电子共轭效应与重氮基共轭,使碳氮键的双键性质增加,因此碳氮健断裂较难,形成苯正离子的速度减慢,例如重氮基对位上有甲氧基的重氮盐,它形成的共轭结构如下:而在工业上多采用连续重氮化法。由于反应的连续性,可提高重氮化反应温
21、度,重氮盐一经生成立即进行后续反应,可以避免或大大减少重氮盐的分解,从而提高了生产效率。4.1.4 亚硝酸钠的用量与反应终点控制对重氮化反应的影响重氮化反应中常用的理论量或略高于理论量(5%)的亚硝酸钠。过量的亚硝酸钠会使重氮盐分解,若亚硝酸钠用量不足,容易生成重氮氨基化合物。重氮化反应的终点可用淀粉-碘化钾试纸或试液来测定。反应液若使其变蓝色,表明已有过量的亚硝酸钠存在,反应已达到终点。然后加入少量尿素或氨基磺酸,分解过量的亚硝酸。过量的尿素和氨基磺酸对以后的反应无影响。4.2 重氮基还原成肼重氮基在醇或次磷酸存在下被氢取代属于还原反应,重氮盐在还原剂存在下生成芳肼也属于还原反应。芳肼的两个
22、相邻的氮原子都有未公用电子对,亲核性很强。芳肼容易氧化生成沥n青状物,铁等金属杂质对其氧化起催化作用。芳环上有吸电子基团时稳定性增强,有给电子基团时更容易氧化。保存时尽量提高其纯度或用氮气保护,或者将肼制备成盐酸盐或硫酸盐。重氮盐还原成肼类化合物,常用的还原剂是亚硫酸盐、氯化亚锡、也可用锌粉等。4.2.1用亚硫酸盐、亚硫酸氢盐还原芳胺按常规方法制成重氮盐后,再用亚硫酸盐、亚硫酸氢盐的混合液进行还原,而后再进行酸性水解,得到芳肼的盐类化合物。常用的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐是钠盐和铵盐,主要是钠盐。还原机理如下:首先是亚硫酸盐硫原子上的未公用电子对与氮正离子结合,生成偶氮硫酸盐1,该反应进行的很快,生
23、成它们特有的橘红色。1立即与亚硝酸氢钠进行亲核加成,生成芳肼二磺酸盐2,橘红色消失。总的结果是芳胺的重氮盐与一分子亚硫酸盐、一分子亚硫酸氢盐分别进行反应。所以还原液中亚硫酸盐与亚硫酸氢盐的摩尔比应为1:1,否则会影响产品收率。一般的配制方法是向亚硫酸氢钠或相当数量的焦硫酸钠(Na2S2O5)与水的混合体系中,加入40%的氢氧化钠水溶液,控制最后的pH大约为6.有时控制pH非常重要,碱性强时还原会生成沥青状物,使产品收率下降。4.2.2 用氯化亚锡还原重氮盐在过量的盐酸中用氯化亚锡还原,生成肼类化合物,收率一般较高。具体操作是先将氯化亚锡溶于一定体积的浓盐酸中,生成基本透明的溶液(否则应过滤),
24、低温下将其慢慢加到重氮盐溶液中。反应完成后生成芳肼盐酸盐,中和后生成芳肼。4.3 重氮盐的偶合反应重氮盐在弱酸、中性或弱碱性溶液中,与芳胺或酚类(活泼的芳香族化合物)进行芳香亲电取代生成有颜色的偶氮化合物的反应称为偶合反应(偶联反应)。4.3.1重氮盐和酚的偶合 芳香重氮盐与酚类在弱碱性(pH = 810)条件下迅速发生偶联,偶联反应一般发生在羟基的对位,当对位有取代基时,则得邻位偶联产物。重氮盐为弱的亲电试剂,要求进攻对象的电子云密度较大。因此,苯环上引入OH、NH2、NHR、NR2等强烈的致活基,可使o-、p-较负,有利于重氮基的进攻。酚的对位(和邻位)电子云密度较大,重氮正离子取代一般在
25、这里进行(由于重氮正离子受羟基或氨基位阻的影响,不常对邻位进行攻击) 从各种酚经重氮盐的偶联反应所得到得偶氮化合物色彩鲜艳,可以作为染料用。下面举几个偶氮染料的的例子:4.3.2重氮盐和芳胺的偶合重氮盐与芳胺的偶合反应一般不能在强酸性介质中进行,因为:在pH=5-7时,PhN(CH3)2的浓度最大,最有利于偶合反应进行;若pH值过高,则生成。4.3.3重氮盐和萘环的偶合重氮盐也可以和萘环发生偶合反应,且一般发生在有至活基的萘环上:重氮盐在与萘环偶合过程中偶合位置受介质pH的影响:参考文献1 孙昌俊,曹晓冉,王秀菊. 药物合成反应理论与实践M北京:化学工业出版社, 2007,300-332.2
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