药源性抗胆碱能认知功能障碍健康管理共识Word格式.docx

1、药 物1阿利马嗪阿尔维林阿普唑仑阿替洛尔马来酸溴苯吡胺盐酸安非他酮卡托普利氯噻酮盐酸西咪替丁雷尼替丁氯氮酸盐可待因秋水仙碱华法林钠地西泮地高辛双嘧达莫磷酸丙吡胺芬太尼呋塞米氟伏沙明氟哌啶醇肼屈嗪氢化可的松异山梨醇洛哌丁胺美托洛尔吗啡硝苯地平强的松奎尼丁利培酮茶碱曲唑酮氨苯蝶啶阿立哌唑阿塞那平西替利嗪氯氮地氯雷他定伊潘立酮左西替利嗪氯雷他定帕利哌酮文拉法辛2金刚烷胺颠茄卡马西平环苯扎林赛庚啶洛沙平哌替啶甲氧异丁嗪吗茚酮奥卡西平匹莫齐特奈福泮3阿米替林阿莫沙平阿托品苯托品溴苯那敏卡比沙明马来酸氯苯那敏氯丙嗪氯马斯汀氯米帕明氯氮平达非那新地昔帕明盐酸双环胺茶本海明苯海拉明多塞平酮哌酯羟嗪莨菪碱丙咪嗪

2、美克洛嗪去甲替林奥氮平邻甲苯海明奥昔布宁帕罗西汀奋乃静普环啶普马嗪异丙嗪普鲁本辛嘧啶胺喹硫平东莨菪碱甲硫哒嗪托特罗定三氟拉嗪苯海索三甲丙咪嗪多西拉敏非索罗定丙哌维林索利那新曲司氯铵3 认知障碍的管理与治疗3.1 认知损伤功能的评估工具总体认知损伤功能评估工具为简易精神状态量表和蒙特利尔认知测验见附录1.2和1.3。简易精神状态量表（mini-mental stateofexamination，MMSE）为最常用的总体认知功能筛查量表，由30个问题组成，评价了受试者的定向力、注意力、记忆力、语言、视空间等领域，简单易行，用时短，主要用于对中、重度认知损害的评估，但对于轻度认知功能损害不敏感，且受

3、文化程度的影响较大。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）涵盖的认知领域较MMSE广，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算和定向力，是专门为筛查MCI而设计的，其在识别MCI时有较高的敏感性和特异性，在区别正常老年人与MCI时较MMSE更具准确性。3.2 认知损伤功能的管理流程对于怀疑为MCI的患者，均应进行一次重点为认知功能、功能状态、药物治疗情况、神经或精神异常的、全面的病史和体格检查以及实验室检测。主要目的是将MCI从正常衰老或痴呆中区分出来，以辨别出由其他原因（如抑郁症、甲状腺疾病、药物治疗作用及维生

4、素B12/叶酸缺乏）所致的、可能可逆的MCI类型，诊断和管理轻度认知损伤的建议流程见图120。表2 轻度认知损害患者的治疗与咨询服务控制血管危险因素以及预防卒中和亚临床脑损伤有高血压：控制血压，并避免发生低血压。有糖尿病：控制重度高血糖，并避免发生重度低血糖。一级或二级卒中预防：如果有指症，应用他汀类药物。有心房颤动：如果没有禁忌症，开始进行抗凝或抗血栓治疗。有益的行为停止重度饮酒或服用非法药物参与脑力活动参与体力活动戒烟社会需要鼓励和促进社交讨论生前预嘱、永久代理权、财政和长期照护计划为患者或照顾者提供社区资源讨论驾驶安全问题讨论居家安全、包括厨房安全、枪支、毒物以及潜在的跌倒危险预后和随访

5、与患者及家庭讨论关于MCT预后的现有证据和不确定性安排随访，大约每6个月1次，以评估认知功能的变化以及对社会支持的潜在增长需求3.3 认知损伤的预防及治疗3.3.1 认知损伤的预防防止认知损伤的主要手段是预防，其原则有：识别及控制危险因素进行一级预防；根据病因进行针对性治疗，或对症治疗，进行二级预防；在不能根治的情况下，尽量延缓病情，进行三级预防21。导致MCI的其他危险因素包括：人口学因素：老龄、性别、低教育水平、低社会支持、未婚等；血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂、心脏病、动脉硬化、肥胖、高同型半胱氨酸血症等；脑卒中：卒中病灶的体积、部位、脑白质病变等；遗传学因素：ApoE4基因、No

6、tch3基因突变等；系统性疾病：肝功能不全、肾功能不全、肺功能不全等；代谢性疾病：维生素缺乏；内分泌疾病：甲状腺功能低下；中毒：酒精中毒、毒品滥用等21。引起认知损伤的危险因素可分为不可逆因素（人口或遗传特征）和可逆因素（心血管危险因素或药物不良反应等），尽管目前对控制危险因素防止MCI的作用尚不明确，但是积极防治危险因素能够降低认知障碍的发生，进而有可能降低MCI进展至痴呆的风险。在众多与AD发病风险相关的危险因素中，年龄为最强的危险因素，其次是低教育水平和血管性危险因素4。Barnes等的研究显示，如果能将AD的7种主要危险因素降低10-25%，全世界将减少110万-300万AD患者22。

7、因此，针对可逆的危险因素开展早期干预，降低认知障碍发生的风险，将极大地减轻社会和家庭负担。心血管危险因素控制：预防卒中和控制血管危险因素可能降低MCI进展至痴呆的危险。卒中的一级和二级预防策略包括血压控制、戒烟、他汀类治疗、抗血小板治疗以及对心房颤动的抗凝或抗血栓治疗20。另外，血压控制有可能降低痴呆危险23，美国国家联合委员会第8次报告（JNC）推荐，对于年龄60岁的成人，高血压治疗目标为血压150/90mmHg 24。鉴于收缩压较大的变异性与卒中、大脑白质病变进展、海马体积较小以及认知损害相关，在选择抗高血压治疗方案时，特别是对于血压变异性明显的患者，临床医师可考虑能够减小血压变异性的药物

8、治疗（钙通道阻滞剂或者噻嗪类利尿药）25-26。与高血压强化治疗有关的低血压以及与糖尿病强化治疗有关的低血糖，也可能会促使认知减退的发生27-28。因此避免对高血压和糖尿病的过度治疗具有重要意义。药物引起认知损伤不良反应的预防：有抗胆碱能效应的药物对老年人认知功能具有负面影响的证据越来越多2,7-12,14,16，治疗药物的种类和数量，可能促使认知障碍的发生，因此，应对老年患者目前所有的处方药物及非处方药物进行评估。最有可能促使认知障碍发生的药物种类包括抗胆碱能药物、阿片类、苯二氮类和非苯二氮类催眠药、地高辛、抗组胺药物、三环类抗抑郁药、骨骼肌松弛剂以及抗癫痫药（见表1）。对于存在认知损伤风险

9、、谵妄或有老年痴呆用药史的老年患者应避免应用具有显著抗胆碱能特性的药物治疗或减少抗胆碱能药物的数量。表3列出了2015版Beers标准（美国老年医学会-老年人潜在不适当用药共识）中有关抗胆碱能药物的使用建议、理由及证据强度，表4为中枢神经系统在谵妄或痴呆或认知功能受损的状态下由于药物与疾病或药物与症状相互作用可能加重疾病或症状的老年人抗胆碱能活性药物的使用建议、理由及证据强度29。临床医生应对老年人抗胆碱能药物的使用更加审慎，加强对抗胆碱能药物相关问题的宣教，以降低抗胆碱能药物的相关不良事件。3.3.2 认知损伤的治疗 3.3.2.1 认知损伤的药物治疗对MCI的病因进行针对性治疗，如叶酸、维

10、生素B12缺乏导致的MCI需补充叶酸和维生素B12；甲状腺功能低下导致的MCI应当进行激素替代治疗；脑卒中导致的MCI应当积极治疗脑卒中，以尽量减轻认知障碍后遗症；对酒精中毒导致的MCI应补充维生素B121。目前，在MCI的治疗方面，尚无药物被证实有效。相关研究并未证实胆碱酯酶抑制剂可以降低MCI进展至痴呆的风险，且会导致不良反应增多21, 30，因此，不推荐胆碱酯酶抑制剂和美金刚用于MCI的治疗，目前也尚无FDA批准的MCI治疗药物。表5对MCI的药物干预措施的现有研究和结论进行总结30。表5 轻度认知障碍药物治疗的证据与结论药物证据分类结论多奈哌齐3 项Class II 研究 使用多奈哌齐

11、3年以上可能无法降低MCI发展为老年痴呆症风险；在不同的认知评估量表下，在MCI患者中，无法确定多奈哌齐是否能够减缓MCI患者的进展。阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）的结果有统计学差异但无临床意义。加兰他敏2项Class II 研究 加兰他敏降低MCI患者发展为老年痴呆的进展可能是无效的。卡巴拉汀1项 Class II 研究使用48个月卡巴拉汀无法对降低MCI发展为可能的老年痴呆的比率。含黄酮饮料1项Class II 研究 没有足够的证据支持或反驳高剂量含黄酮饮料（约990毫克）在治疗8周时对整体认知功能的获益。低同型半胱氨酸维生素B1项 Class II研究 没有足够的证

12、据支持或反驳低同型半胱氨酸疗法用于MCI患者透皮尼古丁贴片1 项Class I研究 6个月的经皮尼古丁（15毫克/天）的使用可能会提高MCI认知测试能力，但对不吸烟的遗忘性MCI患者的临床整体印象的变化没有改善吡贝地尔1项 Class III 研究 资料不足以支持或驳斥吡贝地尔对MCI认知的影响维生素E1 项Class II 研究 每天服用维生素E 2000 IU对减少MCI向AD的进展可能是无效的。维生素E+维生素C1 项Class III 研究 每天口服维生素E 300 mg和维生素C 400 mg，治疗12个月的疗效不确定。3.3.2.2 非药物治疗非药物治疗主要包括适度的身体锻炼、生活

13、行为的干预、认知的训练、进行社交及做一些益智的活动，非药物治疗对MCI老年人的认知功能可能有小而有益的作用，对MCI的非药物干预措施的现有研究和结论进行总结30 见表6。表6 轻度认知障碍非药物治疗的证据与结论运动锻炼2 项Class II研究运动训练6个月可改善MCI患者认知能力。认知干预1 项Class II研究及4项Class III研究没有足够的证据支持或反对任何个人认知干预策略的使用。当各种认知干预被视为一个整体时，认知干预能够改善认知功能。表3 美国老年医学会Beers标准：老年人潜在不适当用药（抗胆碱能药物部分）理由使用建议证据等级推荐强度第一代抗组胺药：溴苯那敏、卡比沙明、氯苯

14、那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右旋溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、苯海拉明（口服）、多西拉敏、羟嗪、氯苯甲嗪、异丙嗪、苯丙烯啶。抗胆碱能作用强；清除率随年龄增长而下降；用作安眠药时耐受性增强；有意识混乱的风险，口干、便秘等抗胆碱能不良反应；使用苯海拉明治疗严重过敏反应的应急处理时合理的。避免使用中强抗帕金森药物：苯托品、苯海索不推荐用于抗精神病药物引起的锥体外系反应；已有其他更有效的抗帕金森病药物。解痉药：阿托品（不包括眼药）、颠茄生物碱、环奎二苯酯-氯氮、双环维林、莨菪碱、丙胺太林、东莨菪碱。抗胆碱能作用强，疗效不确切。丙吡胺潜在负性肌力作用可能引起老年患者心力衰竭；首选其他抗心律失常药。低心房颤

15、动治疗：不用作一线药物，可能与死亡率上升相关，有其他更有效的替代药物。避免用作心房颤动一线药物心力衰竭治疗：可能增加患者住院的风险，可能与死亡率上升相关，高剂量不增加疗效，但可能增加不良反应风险。避免用作心力衰竭一线药物肾脏清除率下降可增加地高辛的毒性作用，4或5期慢性肾脏疾病患者需减量。用于心房颤动或心力衰竭治疗剂量不超过0.125 mg/d剂量0.125mg/d；剂量0.125 mg/d；硝苯地平常释剂型潜在低血压风险；诱发心肌缺血的风险高单独或联合使用抗抑郁药：阿米替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪、地昔帕明、多塞平（6mg/d）丙咪嗪、去甲阿米替林、帕罗西汀、普罗替林、曲米帕明抗胆碱能作用强，导

16、致镇静及体位性低血压；低剂量多塞平（6mg/d）安全性与对照组相当。第一代（传统）及第二代（非典型）抗精神病药脑血管意外（卒中）风险增高，认知功能现将发生率、痴呆患者病死率增高；避免使用抗精神病药治疗痴呆患者的行为异常、谵妄等问题，除非非药物治疗（如行为干预）失败或不可行，或者患者对自己或他人造成威胁避免使用，除非用于精神分裂症，双向情感障碍或短期用于化疗患者的止吐治疗。苯二氮类（短效和中效）：阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、奥沙西冸、替马西泮、三唑仑老年人对苯二氮卓类药物敏感性增高，对长效制剂的代谢减慢；增高老年人认知功能受损、谵妄、跌倒、骨折和交通事故的风险。止痛药哌替啶常用口服剂量镇痛效果

17、差；与其他阿片类药物相比，谵妄等神经系统不良反应风险更高；有更加安全的替代药物避免使用，特别是慢性肾病患者抗血栓药口服短效双嘧达莫有更有效的替代药物，可允许用于心脏压力测试的静脉给药。骨骼肌松弛药：卡利普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、邻甲苯海明。因其抗胆碱能不良反应、震静、骨折风险高而在老年人群中耐受性差；老年患者可耐受剂量的疗效尚不确定。表4 2015美国老年医学会beers标准：由于药物与疾病或药物与症状相互作用可能加重疾病或症状的老年人潜在不适当用药（抗胆碱能药物部分）疾病/症状不适当药物谵妄抗胆碱能药物、抗精神病药物、苯二氮类药物、皮质类固醇、H2受体拮抗剂：西咪替丁、尼

18、扎替丁、雷尼替丁、哌替啶、镇静催眠药可诱发或加重谵妄，避免用于患有谵妄或有发生谵妄高风险的老年人；避免使用抗精神病药物治疗痴呆所致行为异常或谵妄，除非非药物治疗（如行为干预）无效或不可行，并且老年患者对自己或他人可造成威胁；抗精神病药可增加痴呆患者脑血管意外（卒中）及死亡风险。痴呆或认知功能受损抗胆碱能药物、苯二氮类药物、H2受体拮抗剂、非苯二氮类-苯二氮类受体激动剂：右旋佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆；抗精神病药物（长期或临时使用）因中枢神经系统不良反应而避免使用；参考文献1 中华医学会老年医学分会老年神经病学组，老年人认知障碍诊治专家共识撰写组。中国老年人认知障碍诊治流程专家建议J. 中华老年

19、医学杂志, 2014,33（8）:817-825.2 Boustani MA, Campbell N, Munger S, et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health. 2008, 4（3）:311320.3 Alzheimers Disease International. World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia. https:/www.alz.co.uk

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21、2012,97（1）:38-51.6 中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会,中国老年保健医学杂志编辑委员会.居家（ 养护） 老年人共病综合评估和防控专家共识J.中国老年保健医学杂志, 2018,16（3）:28-30.7 Whalley LJ, Sharma S, Fox HC. Anticholinergic drugs in late life: adverse effects on cognition but not on progress to dementiaJ. J Alzheimers Dis. 2012,30（2）:253-261.8 Gray SL, Anderso

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