高血压的新进展Word格式文档下载.docx

1、多数发展中国家亦基本上按上述四阶段发展。经济较不发达的地区，人口迅速增长和老龄化使出生率与平均寿命同步增长，加之生活水平逐渐提高，收入增加，足以购买各种食物，但平衡膳食，预防高血压、冠心病、糖尿病的知识不够普及，摄食高脂肪和高胆固醇食物过多，体力活动减少，生活节奏紧张，吸烟、饮酒无节制，遂使心血管病成为目前发展中国家的一个主要死亡原因。预测心血管病将在亚洲、拉美、中东和非洲的某些地区大规模流行。印度1990年非传染性疾病占总死因的29%，据预测至2020年将升至57%。中国将由58%升至2020年的79%，其中心血管病占首位。20年后，心血管病将在发展中国家流行，其中主要是脑卒中和冠心病。3.

2、我国高血压现状在我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。我国已成为世界上高血压危害最严重的国家之一。高血压患者占全国人口比例及患者类型图我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的特点，另外我国农村高血压发病率正在快速上升，“城乡差别”明显减少；更令人担忧的是，高血压患病率的增加趋势，年轻人群比老年人更明显。35岁至44岁人群高血压患病增长率男性为74%，女性为62%。每年新增高血压患者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。二、美国最新高血压治疗指南美国高血压预防、监测、评估和治疗委员会（JNC）于2003年第7次报

3、告时公布了美国的高血压治疗指南（以下简称JNC 7）这一指南是世界最权威的有关高血压的指导性文件，下面介绍一下有关此指南的情况。背景JNC 7指南为美国高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会第七份报告（简要版本）,2003年5月在美国Journal of AmericanMedical Association第289卷2560至2572页上发表。自从1997年JNC 6公布以来的6年间,全球已经有30多个大规模高血压治疗临床试验获得结果。这些研究结果几乎一致地证实,不论年龄、性别、种族与社会经济状况如何,降低血压具有决定意义的重要性,这些研究结果为制定新的较简易的治疗方案提供了更充分的依据。美

4、国高血压的知晓率、治疗率和控制率在近年来略有改善,分别从10年前的68%、54%、27%增长到目前的70%、59%、34%。虽然有所改善,但是治疗率和控制率仍然较低,控制率与2010年预定达到的50%目标相差还较大,其中一个重要原因是患者未得到有效的治疗,过去较复杂的评估与治疗方案相当程度上妨碍了临床医师对人数众多高血压患者实施治疗。为了加速血压控制率提高的步伐,治疗指南应该与时俱进,汲取科学研究的新成果,因此美国心、肺、血液研究院（NHLBI）的全国高血压教育项目（NHBPEP）协调委员会组织了专门的JNC 7起草组,制定一份简明、可操作性强的新指南。要点1 调整血压分类新分类将血压水平分为

5、正常、高血压前期、高血压1级、高血压2级。而过去的JNC 6将血压分为理想、正常、正常高值、高血压1级、高血压2级和高血压3级。JNC 7的正常血压等同于过去的理想血压收缩压120mmHg（1mmHg=0.133kPa）和舒张压80mmHg;将过去的正常血压（收缩压130mmHg和舒张压85mmHg）和正常高值（收缩压130139mmHg或舒张压8589mmHg）合并为现在的“高血压前期”,即:收缩压120139mmHg或舒张压8089mmHg。作出这种划分的依据是:（1）Framingham研究显示,在过去认为属于正常或正常高值血压的55岁人群中,90%以上以后将发生高血压;（2）年龄407

6、0岁、100万人群的血压与心、脑血管病危险关系的分析显示,心、脑血管病危险性从115/75mmHg开始随着血压升高而增大,血压从115/75185/115mmHg范围内,收缩压每升高20mmHg或舒张压每升高10mmHg,心、脑血管病发生的危险加倍,即使血压在过去划定属正常或正常高值范围内也是如此。新分类的目的在于推动健康教育,促使人们及早采取预防措施。按照血压新分类,美国成人54%血压正常,22%处在“高血压前期”,24%有高血压。预防措施是指改善生活行为,提倡以蔬菜、水果和脱脂牛奶为主的饮食途径阻止高血压（dietary approaches to stop hypertension）,目

7、前并不主张采用药物治疗。新分类的高血压1级为收缩压140159mmHg或舒张压9099mmHg;而将过去的高血压2级（收缩压160179mmHg或舒张压100109mmHg）与3级（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）进行合并（现在的高血压2级为收缩压160mmHg或舒张压100mmHg）,认为2级与3级的治疗原则和方案基本上相同,过细分类对指导治疗的意义不大。2 简化治疗流程将降压治疗对象分为无强制和强制治疗指征。在无强制治疗指征的1级高血压患者,推荐大多数使用噻嗪类利尿剂,单独或者与其他降压药物联合使用;也可以使用受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI

8、）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）开始治疗;2级高血压患者,即血压水平的目标控制值在20/10mmHg以上,应该采取2种降压药物联合开始治疗,处方联合或者固定剂量联合,有利于血压在相对较短时期内达到目标值。新指南显然采纳了ALLHAT、LIFE等临床试验和BPLT前瞻性荟萃分析的最新证据,既强调了利尿剂的基础治疗地位,又肯定了CCB、ACEI、ARB降压治疗能有效减少心、脑血管病。需要指出,新指南对CCB和ARB的评价不同于JNC 6。JNC 6实际上并未对长效CCB治疗高血压作总体评价（除了治疗老年单纯性收缩期高血压）,因为当时长效CCB治疗高血压的一些临床试验还正在进行之中。由于在ALLH

9、AT研究中,长效CCB的安全性不仅再次得到证实,而且在不同的患者群（冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族）显示出疗效的一致性,因此JNC 7肯定了长效CCB的治疗地位,这对美国临床医师改变观点尤为重要。对ARB的评价,JNC 6仅将它作为不能耐受ACEI的时候使用,而JNC 7扩大了ARB可使用的对象。由于70%以上高血压患者需要2种以上降压药物联合使用,新指南改变过去开始治疗时一律采用单种药物小剂量、然后递增剂量、再联合治疗的流程,采用联合治疗方式对高血压2级患者开始治疗;当然对老年人和糖尿病患者仍需注意安全,避免血压下降过快和体位性低血压。新指南对强制治疗指征（包括冠心病、心力衰竭、糖尿病

10、、慢性肾脏病、脑血管病）按照循证医学原则,根据证据强度采取药物优先选择的原则。3 强调收缩压控制虽然新指南定义正常血压为120/80mmHg,但是目前尚无非常充分的证据认为降压治疗后血压120/80mmHg肯定比140/90mmHg能获得更大的益处和安全性,而且较低的血压控制目标值需要耗费巨大的医疗卫生资源。因此,降压治疗的血压控制目标值仍然为140/90mmHg,但在糖尿病或慢性肾脏病合并高血压患者改为130/80mmHg（JNC 6指南为130/85mmHg）。尽管目前血压控制目标值不很低,然而患者治疗后能达到此目标的比例却并不高;在美国,约2/3的高血压患者未达标,主要是收缩压未获得控制

11、。患者随年龄增长,治疗率有所提高,但血压控制率反而下降,收缩压控制率明显低于舒张压控制率。HOT、ALLHAT等重要临床试验和许多观察性资料中都显示,降压药物联合治疗能使90%的患者舒张压控制在90mmHg以下,但只有60%左右的患者收缩压能控制在140mmHg以下,即“60/90规则”。美国退伍军人管理局调查结果显示,58%的老年高血压患者血压未获控制,其中3/4是单纯收缩期高血压。由于收缩压比舒张压是更为重要的心血管危险因素,新指南十分强调降压治疗对收缩压的控制。要点概括： 年龄在50岁以上者,较舒张压而言,收缩压大于140mmHg是更为重要的心血管疾病（CVD）危险因素。 当血压为115

12、/175mmHg时即存在CVD的危险,血压每增加20/10mmHg,CVD的危险将增加1倍。年龄为55岁的血压正常者,其在剩余生存期内发展为高血压的危险性为90%。 收缩压为120139mmHg及舒张压为8089mmHg的个体需要改善生活方式以预防CVD。 对于多数无并发症的高血压患者,应使用噻嗪类利尿剂治疗,可单独使用或与其他降压药联合使用。某些高危情况是治疗初始即须使用其他降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、受体阻断剂、钙拮抗剂）的强制性适应证。 多数高血压患者需要联用2种或2种以上的降压药,以达到降压目标（140/190mmHg,或合并有糖尿病或慢性肾脏疾病的患者为13

13、0/180mmHg）。 若血压超过目标血压20/10mmHg,应在治疗初始即联合使用2种药物,其中之一通常为噻嗪类利尿剂。 临床医生处方的治疗药物只有在患者积极自觉地服药和建立健康的生活方式后才能获得满意的血压控制,而这种服药积极性来源于患者对医生的信任和既往得到的良好治疗效果。二、高血压药物治疗的新进展尽管目前临床常用的六大类降压药物疗效肯定，但是单药血压达标率不高。因此世界各国仍在大力研发新型降压药，努力寻找新的作用靶点。1.中性内肽酶血管肽酶抑制剂（NEP ACEI）这类药对NEP、ACE有双重抑制作用。NEP结构类似ACEI,可抑制心房钠利尿肽（ANP）的代谢,扩张血管,增加尿钠排泻,

14、降低醛固酮分泌。NEP ACEI既可升高血浆中ANP的浓度,又可阻滞RAS,使引起血管收缩的血管紧张素生成减少,使具有血管扩张作用的缓激肽水平升高。初步研究表明,Omapatrilat与其它降压药相比,具有更优良的效果,在改善心衰患者运动耐量方面优于赖诺普利。2.一氧化氮（NO） 实验证明,敲除3类一氧化氮合酶（NOS）基因的小鼠将发生轻度高血压,它们的基础血压水平比对照组高20mmHg;另一方面,增强小鼠一氧化氮合酶（NOS）表达将使其平均动脉压降低18mmHg左右。增加NO生成也部分解释了目前一些降压药物的作用机制,如HMG CoA还原酶抑制剂可使血管内皮细胞的G蛋白激酶活化,增强其NOS

15、表达,而且,有研究证明,神经源性的NO可降低脑干交感神经的兴奋性,从而减弱 肾上腺素受体介导的血管收缩效应。故NO不论是引起主动的血管扩张,还是降低中枢交感兴奋性,都可降低外周血管紧张度,引起血压下降,这为今后的抗高血压治疗提供了一个新视点。3.维生素C及超氧化物歧化酶 维生素C有抑制一氧化氮合酶（NOS）的作用,有研究显示,患中、重度高血压的39例患者随机分为2组,治疗组单服维生素C500mg/d,持续1个月,可使收缩压和舒张压分别下降11mmHg和6mmHg。国外对超氧化物歧化酶降压机理的研究正在进行,虽然还未见明确报道,但前景应该是诱人的。4.新型多巴胺受体激动剂 小剂量多巴胺激动1型样

16、受体，扩张外周血管增加肾脏血流，大剂量多巴胺则收缩血管增加心脏收缩力升高血压。菲诺多泮（Fenoldopam）是第一代选择性D1受体激动剂，扩张外周血管。口服制剂因吸收率很低6已放弃，静脉制剂半衰期约9.8分钟，已被美国FDA批准用于高血压急症及恶性高血压的治疗。多年的临床研究已证实菲诺多泮静脉应用有望取代硝普钠治疗高血压急症，尤其冠脉搭桥术后的高血压急症，与硝普钠同样有效，而且还具有增加肾脏血流、利尿利钠的优势（硝普钠没有该作用）。菲诺多泮对光不敏感，不会引起氰化物中毒，停用后亦无血压反跳现象，耐受性和硝普钠类似，对肾脏有保护作用。 5.性激素 24小时动态血压监测表明,绝经前女性血压比同龄

17、男性低,但绝经后情况相反,且女性患心血管疾病及肾脏疾病的可能性高得多。然而,单纯雌激素替代疗法并不能有效降低血压,说明雌激素不足并非女性绝经后血压升高的唯一原因。相比之下,动物实验证实,“压力 利钠”关系存在于雄性自发性高血压大鼠及双侧卵巢切除、睾酮喂养的雌性自发性高血压大鼠中,而调节“压力 利钠”关系的关键正是RAS,所以推断雌激素升高血压的机制在于RAS。6.粘附分子受体拮抗剂 高血压易出现全身血管结构的异常,尤其是微血管管径变狭窄,管壁变厚等,其原因主要是一些细胞外基质如胶原、弹性蛋白等在局部的沉积,而整合素等粘附分子的受体拮抗剂可减少细胞外基质在局部的沉积,从而减轻高血压的血管病变。7

18、.内皮素 1（ET1）受体拮抗剂 ET1是由21个氨基酸组成的多肽,不仅具有强大的血管收缩功能,而且能够刺激多种细胞有丝分裂,增强血管紧张素、醛固酮分泌,降低抗利尿激素分泌,在黑人高血压的发病中起着重要作用,研究ET1受体拮抗剂的抗高血压作用近来逐渐成为热点之一。8. 醛固酮受体阻断药（Eplerenone）螺内酯作为一种非选择性的醛固酮受体阻断药，可有效抑制醛固酮的不利作用，但其副作用如乳腺增大肿痛和抗男性素等限制了其应用。依普利酮（Eplerenone）是一种高度选择性醛固酮受体阻断药，口服后1.5小时达峰值，不受食物影响。依普利酮在体内主要由肝细胞色素酶P4503A4（CYP4503A4

19、）代谢为无活性物质，半衰期4-6小时。由于半衰期短于螺内酯和高度醛固酮受体选择性，其乳房和抗男性素等副作用显著低于螺内酯。临床试验已证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗，1）能有效降低收缩压和舒张压，并呈显著的量效反应（25mg，50mg，200mg BID）。2）可显著逆转左室肥厚，联合用药显著优于单药治疗。3）可有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡。主要副作用是高血钾，尤其在合并有肾功能不全、糖尿病、和微量蛋白尿患者以及与其它升高血钾的药物如ACEI、ARB等合用时，高血钾的危险增加。注意不要与高效的CYP4503A4 抑制剂如酮康唑合用，药代学研究发现酮康唑可以导致依普利酮AUC增加5

20、倍。9 其他 血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（FGF）可促进血管内皮细胞再生,保护其功能;K+通道开放剂、腺苷受体激动剂可舒张血管,改善心功能,是治疗缺血型心脏病的新途径。三、高血压的基因疗法人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施为高血压的治疗提供了新思路。研究表明,高血压是一种多基因遗传性疾病,具有家族聚集倾向,是一些基因结构及表达异常的结果,因此高血压基因治疗的研究是目前高血压治疗研究的热点。高血压基因治疗包括正义（基因转移）和反义（基因抑制）两种方式。 1. 正义基因治疗高血压 正义基因治疗高血压是指以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体,通过静脉注射或靶组织局部注射

21、将目的基因转染到体内,使之表达相应蛋白以达到治疗高血压的目的。 1.1肾上腺髓质素基因 肾上腺髓质素（adrenomedullin,ADM）在心肌细胞、血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell,VSMC）和内皮细胞中均有表达,ADM具有扩张血管、抑制VSMC增殖迁移、增加肾血流量和促进钠排泄等作用。Chao等4将构建的人ADMcDNA质粒通过尾静脉注射转染7周龄的自发性高血压大鼠（SHR）,结果发现一次性注射ADM质粒后,ADM在肾、心和肺等组织中均稳定表达,并引起血压明显下降,持续5周以上;在第一次转染5周后再追加注射一次,降压效果可继续维持3周,血压最多可下降2.9

22、3kPa。该实验提示转染人ADM基因可长时间降低血压。 1.2心房利尿肽基因心房利尿肽（atrialnatriureticpeptide,ANP）家族由三个成员组成,包括心钠素、脑钠素及C型ANP,是由17个氨基酸组成的环状结构。ANP主要有扩张血管、降低血压、抑制VSMC增殖和利钠利尿等作用。Lin等5以腺病毒为载体将人ANP基因转染高盐饮食诱发的高血压大鼠（DSS）,单次静脉注射ANP基因3d后,即引起血压下降并持续5周以上,血压最高降低4.37kPa,免疫学检测发现,ANP在心、肺、肾等器官中均有表达。ANP转染后肾血流、肾小球滤过率、钠排出量、尿量和尿cGMP水平明显增加。形态学检测亦

23、发现心肌肥厚、肾小球硬化、肾小管及动脉增厚等现象明显减轻,表明转染ANP基因对高血压有较好的治疗效应。 1.3一氧化氮合酶（NOS）基因内皮细胞产生的NO有参与血压、血流调节、抑制血小板聚集、抑制内皮细胞和VSMC增殖等作用。Lin等6以巨细胞病毒将一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）基因通过尾静脉注射转染SHR,单次注射后即可引起血压明显下降,持续56周,追加注射可维持1012周,血压最大下降2.80kPa。对其他指标检测表明,NOS基因转染后,尿及动脉中cGMP水平、尿及血清中亚硝酸盐/硝酸盐水平均明显增高,但大鼠体重、心率、摄水量、饮食量和尿量等指标均无明显变化

24、。说明NOS基因转染在高血压及心血管疾病的治疗中可能具有较理想的应用前景7。 1.4血红素加氧酶基因血红素加氧酶（HO）能促进亚铁血红素转变为胆绿素,释放游离铁和一氧化碳,两者均参与血管张力调节。Sabaawy等8将载有人HO 1cDNA的逆转录病毒一次性注入5d龄SHR心肌中,结果发现大鼠表达HO 1并降低血压,HO 1基因表达表现为尿量减少、对动脉腔内压升高的反应性降低等。但值得注意的是,转染HO 1基因在降低大鼠血压的同时伴随明显的身体生长现象。 1.5其他基因转染其他基因,如激肽释放酶（kallikrein）基因、肾素结合蛋白基因等也在高血压实验治疗中取得了一定效果,表明高血压的正义基

25、因治疗是一种有前途的治疗方法。 2反义基因治疗高血压 反义基因治疗高血压是近年兴起的一种高效、精确调控特定基因表达的新方法。其基本原理是:根据靶基因结构特点设计反义寡核苷酸（ASODN）分子,导入靶细胞或机体后与双链DNA结合形成三聚体（triplex）或与mRNA分子结合形成DNA RNA和RNA RNA杂合体,从而封闭或抑制特定基因的复制或表达,以减少其“下游”产物蛋白或酶的表达水平。目前,ASODN在恶性肿瘤、白血病、病毒感染性疾病（肝炎、流感等）、某些遗传性疾病及其他基因表达异常所致疾病的试验治疗中已取得较理想的疗效,且与传统治疗药物相比具有作用时间长、特异性强、毒副作用小等优点。美国

26、FDA于1998年批准第一个抗病毒反义药物进入临床后,反义基因治疗的研究步入了一个蓬勃发展的新阶段。 反义基因治疗高血压是指以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体,通过静脉注射或靶组织局部注射将能与靶基因结合的ASODN转染到体内,使之抑制特定蛋白表达,从而治疗高血压。 （1）型血管紧张素受体基因 Pachori等11以逆转录病毒将AT1R的ASODN转染SHR,可使大鼠血压持续下降,说明反义基因治疗高血压在理论和实践中都是可行的。此外,用转肾素基因大鼠建立高血压及其相关心肌肥厚动物模型,以逆转录病毒将AT1R的ASODN一次性注入新生大鼠心肌中,结果发现ASODN能长时间持续抑制AT1R在心血管

27、组织中（包括心脏）的表达,虽然血压未降至正常水平,但心肌肥厚程度明显减轻;而对照组大鼠心肌肥厚在16d已非常严重,说明局部组织转染ASODN能产生较理想的治疗效果。 （2）酪氨酸羟基酶基因 Kumai等12报道静脉注射酪氨酸羟基酶（TH）基因的ASODN可使SHR血压明显降低,肾上腺髓质中肾上腺素/去甲肾上腺素水平、TH酶活性和TH蛋白水平均明显下降,而给Wistar Kyoto大鼠静脉注射ASODN则对血压无明显影响,它能明显降低儿茶酚胺水平、TH酶活性及TH蛋白水平,说明全身应用抑制TH基因的ASODN对SHR的降压治疗是有效的。 （3）血管紧张素原基因 AGT作为RAS的重要化合物,在人

28、和动物高血压的发生、发展中起重要作用,资料显示全身应用AGT基因的ASODN能降低SHR血压水平。Kimura等13将重组腺病毒（recombinationadeno associatedvirus,rAAV）携带的AGT基因ASODN一次性注入5d龄的SHR心肌中,结果发现高血压发病推迟91d,且大鼠在成年后血压明显降低,并持续6个月。血压最大可降低3.07kPa,转染的ASODN在肝、肾、心脏中稳定发挥作用,能明显降低左室心肌肥厚和肝脏中AGT水平,且未见肝脏毒性作用发生。说明以rAAV转染AGT基因的ASODN能安全、稳定、长效地治疗高血压。 （4）1 肾上腺素能受体基因 受体阻滞剂是高

29、血压一线治疗药物,但因影响中枢神经系统和2 肾上腺素能受体（2 AR）而产生许多副作用。Zhang等14设计了特异性抑制1 肾上腺素能受体（1 AR）mRNA的ASODN,以期能克服传统受体阻滞剂的缺点并产生长期降压效果。结果显示,单次静脉注射以阳离子脂质体为载体的ASODN能明显降低心肌1 AR密度（3050,持续18d）,对2 AR无影响,SHR血压最大可下降5.07kPa,持续20d,心率无明显下降,放射自显影检测脑组织中1 AR无明显变化,而心、肾组织中则明显降低（P0.05）。同时观察的受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol）对SHR降压作用只维持了10h,而且还能诱发心动过缓。研究结果表明,与传统的受体阻滞剂相比,抑制1 ARmRNA表达的ASODN能更长久、更稳定地降低血压,而对心率、2 AR和中枢神经系统无明显影响。 （5）血管紧张素转化酶基因 ACE在RAS和高血压中的重要作用已被大量研究所证实,ACE抑制剂是目前临床常用的一类高血压治疗药物。Wang等15重点研究了以下两个问题:（1）抑制ACEmRNA的ASODN能否预防幼年SHR发展为高血压;（2）以逆转录病毒载体将ASODN转染自发性高血压双亲大鼠,观察其抗高血压表型是否遗传给子代。结果发现,给5d龄SHR心肌注射以逆转录病毒为载