1、每天摄入的硒最佳量是55g,成人每天最多不超过400g,摄入过量的硒可能引起急慢性中毒,硒的毒性是制约含硒药物发展最重要的因素之一。无机硒药物用于人类口服补硒,每人每日常规补硒量为50-100g,治疗补硒量为100-300g,分三次于饭后半小时服用。 0005 中国专利CN1401329公开一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制各与使用方法,口服补硒剂是一种含活性硒的双金属氧化物,硒在双金属氧化物中的含量为%。利用双金属氧化物吸附阴离子的性质,将硒酸根、亚硒酸根离子植入其晶格中,最后经干燥研磨或喷雾干燥制成固态粉末,或压制成片剂。能通过缓释作用为人或动物提供必需的微量元素硒,减轻了直接服用
2、无机硒纯品带来的胃肠道反应等副作用,增加了硒的吸收率。该发明实际应用时元素硒缓释剂量难以准确控制,容易出现硒过量或不足。 0006 中国专利CN1911239公开了一种补硒剂及制备方法和用途,它是一种含可交换硒酸根或亚硒酸根离子的阴离子交换树脂,按重量百分比计,硒在阴离子交换树脂中的含量为%-%。其制备方法是利用阴离子交换树脂可与阴离子起交换作用的特点,将硒酸根或亚硒酸根负载到阴离子交换树脂中。于离子交换树脂是一种性能优良的控缓释载体,对所负载的硒具有控缓释作用,从而大大提高了硒的吸收利用率。本发明的补硒剂具有低毒、高效的特点,可作为补硒饲料添加剂;也可用于制备人类口服补硒和通过给药治疗性的硒
3、来治疗人类疾病的保健品和药物。该发明实际应用时硒不能从阴离子交换树脂上线性释放,硒浓度控制不够准确。 0007 中国专利CN102078324公开一种可治疗肝癌的药物,提供了壳聚糖亚硒酸酯在制备在一种可治疗肝癌的药物中的应用。壳聚糖亚硒酸酯是将硒酸根吸附于壳聚糖单体2-NH2和6-0H制备成的低分子量有机硒,具有较强的抗肿瘤作用,且毒副作用也小得多。该发明中壳聚糖单体对硒的结合很弱,难以对所负载的硒发挥可控缓释作用。 0008对于严重疾病治疗往往需要较大剂量,无机硒药物使用剂量控制是发挥疗效和降低毒性的关键。实验证明无机硒化合物具有蓄积性毒性和致突变作用,而实际应用时剂量难以准确控制。采用磁性
4、纳米二氧化硅包覆无机硒药物是一种实现无机硒靶向可控释放最简便易行的方式。 发明内容 0009 靶向可控释放无机硒药物的释放速度多孔纳米二氧化硅壳体和吸附无机硒药物的磁性四氧化三铁核的性能共同决定。目前制备磁性纳米SiO2的方法包括:在水溶液中加入表面活性剂和Fe3O4磁粉作模版剂,在其上包覆纳米SiO2前驱体,水解形成核壳结构多孔纳米二氧化硅;多孔纳米二氧化硅上包覆磁性Fe3O4溶胶,制备纳米SiO2和纳米Fe3O4混合溶胶,凝胶后得到磁性药物载体。如果无机硒药物载体具有磁性,无机硒药物就能在磁场的引导下到达目标组织,实现靶向给药,避免药物伤害其他器官和提高治疗效率。 0010 本发明针对现有
5、磁性纳米二氧化硅作为无机硒药物载体时释放速度不易稳定控制的问题,采用将无机硒药物和多孔磁性Fe3O4共沉淀,将无机硒药物吸附在磁性Fe3O4表面和内部,延缓其释放速度;再用多孔纳米二氧化硅对无机硒药物进行包覆,从而实现砷剂药物长效缓释和可控释放,还可用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶胶对无机硒药物表面处理提高其生物相容性。本发明采取的技术方案包括负载无机硒药物磁性Fe3O4核的制备、纳米二氧化硅包覆磁性无机硒药物的和无机硒药物的表面处理三个步骤,具体实施步骤为。 0011 在去离子水中加入三价铁盐、二价铁盐和亚硒酸盐,控制原料摩尔比:Fe3+ :Fe2+ : Se = 1:1:, 在强烈搅拌下加入质量百
6、分浓度25%的生成负载无机硒药物的磁性Fe3O4核,浓氨水调节溶液使 pH 大于11,用磁铁吸引不溶的黑色沉淀,用去离子水洗涤沉淀2-3遍,在105干燥沉淀,得到负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核。 0012 在去离子水中加入表面活性剂,负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核,再加入质量百分浓度25%的浓氨水调节溶液 pH 大于11,加热到60-80,在强烈搅拌下加入硅酸乙酯,恒温反应,至硅酸乙酯完全水解,冷却、过滤形成的黑色沉淀,用去离子水洗涤2-3遍,得到纳米二氧化硅包覆的磁性无机硒药物,所述表面活性剂是季胺盐类表面活性剂,在溶液中质量百分浓度%-%;所述硅酸乙酯在溶液中质量百分浓度%-%
7、,原料摩尔比:Si:Fe : Se = 10-20:。 0013 将聚乙烯吡咯烷酮溶于无水乙醇形成质量百分浓度%-%的透明溶液,将以上制备的纳米二氧化硅包覆的磁性无机硒药物浸渍其中,搅拌或超声处理,使纳米二氧化硅为聚乙烯吡咯烷酮包覆,高分子层厚度5-20nm,过滤分离沉淀,自然干燥得到磁性可控释放无机硒药物,所述纳米二氧化硅包覆的磁性无机硒药物在溶液中质量百分浓度%-%。在模拟体液中,药物中无机硒在24h释放率30%-45%,在48h的释放率50%-70。 0014 负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核直径优选20-100nm,如果磁性核直径小于20nm,则磁性太弱和药物装载量太小;如果磁性核
8、的直径大于100nm,则纳米效应减弱和药物释放行为难以控制。二氧化硅壳上孔径优选为5-20nm,当二氧化硅壳上的孔径小于5nm时,存在药物释放速度太慢;当二氧化硅壳的孔径大于20nm时,则存在药物释放效率难以控制。磁性核壳纳米二氧化硅壳的厚度优选为10-50 nm,如果二氧化硅壳的厚度小于10nm,则药物负载稳定性降低;如果二氧化硅壳的厚度大于50 nm,则药物释放速度非常慢,二氧化硅壳的厚度和孔径可以通过反应浓度、时间和表面活性剂浓度控制。负载无机硒药物磁性核壳纳米二氧化硅的直径优选为100-300nm。 0015 无机硒含量测定四价硒的总量,采用硒试剂显色比色法,即在微酸性溶液 中四价硒与
9、硒试剂作用形成黄色络合物,在近中性溶液中能被苯等有机溶剂所萃取,铁的干扰用EDTA消除,用分光光度计在420nm处测其吸光度,在相同条件下用一系列不同浓度的标准硒溶液对吸光度作工作曲线,根据曲线斜率可计算样品中无机硒含量。 0016 本发明取得的有益效果为: 本发明解决了现有无机硒药物释放速度不稳定的问题,实现长效缓释和可控释放; 本发明无机硒药物具有磁性,能在磁场的引导下到达目标组织,实现靶向给药和提高治疗效率,可实现方便用药和减少药物副作用。 具体实施方式 0017 实施例1 称取克三氯化铁FeC136H2O、克硫酸亚铁铵(NH4)2Fe(SO4)和克亚硒酸钠NaSeO3,溶解于50 ml
10、去离子水中,强烈搅拌下加入5 ml浓度为25%的氨水,在50水浴中反应15分钟,用磁铁吸引分离出黑色的磁性Fe3O4固体,用去离子水清洗3-5次,在105干燥沉淀,得到粒径为50nm的负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核。 0018 量取 120mL 去离子水加热到80,在强烈搅拌下,加入以上制备负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核和季胺盐类表面活性剂,超声10分钟即得Fe3O4纳米溶胶,加入浓氨水3ml调节溶液 pH 大于11,加入10mL 硅酸乙酯,80下恒温反应2h,至完全水解,然后冷却过滤沉淀,并用去离子水洗涤,得到纳米二氧化硅包覆的磁性无机硒药物。 0019 将聚乙烯吡咯烷酮溶于10
11、0ml无水乙醇形成透明溶液,将以上制备的纳米二氧化硅二次包覆的磁性砷剂药物浸渍其中,超声处理,使其为聚乙烯吡咯烷酮包覆,高分子层厚度10nm,过滤分离,自然干燥得到磁性可控释放无机硒药物。在模拟体液中,药物中无机硒在24h的释放率45%,在48h的释放率70。 0020 实施例2 称取克三氯化铁FeC136H2O、克硫酸亚铁铵(NH4)2Fe(SO4)和克亚硒酸钠NaSeO3,溶解于50 ml去离子水中,强烈搅拌下加入5 ml浓度为25%的氨水,在50水浴中反应15分钟,用磁铁吸引分离出黑色的Fe3O4固体,用去离子水清洗3-5次,在105干燥沉淀,得到粒径为50nm的负载无机硒药物的纳米磁性
12、Fe3O4核。 0021 量取 120mL 去离子水加热到60,在强烈搅拌下,加入以上制备的负载无机硒药物的纳米磁性Fe3O4核和季胺盐类表面活性剂,超声10分钟即得Fe3O4纳米溶胶,加入浓氨水3ml调节溶液 pH 大于11,加入10mL 硅酸乙酯,60下恒温反应2h,至完全水解,然后冷却过滤沉淀,并用去离子水洗涤,得到纳米二氧化硅二次包覆的磁性无机硒药物。 0022 将聚乙烯吡咯烷酮溶于100ml无水乙醇形成透明溶液,将以上制备的纳米二氧化硅二次包覆的磁性无机硒药物浸渍其中,超声处理,使其为聚乙烯吡咯烷酮二次包覆,高分子层厚度10nm,过滤分离,自然干燥得到磁性可控释放无机硒药物。在模拟体液中,药物中无机硒在24h释放率30%,在48h的释放率50% 。
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