基因检测与叶酸吸收文档格式.docx

1、（胎儿神经管缺陷次要表示为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、隐性脊柱裂、唇裂及腭裂等.） 附：叶酸代谢才能（孕期叶酸需求/高同型半胱氨酸血症）遗传检测项目简介一、项目概述及布景中国是世界上出生缺陷的高发国家之一，每年的出生缺陷儿数量约占全世界的.中国政府答应，从2005年开始，每年9月12日是我国 “预防出生缺陷日”.据中国疾病预防操纵中心统计材料表现，我国是重生儿出生缺陷的高发国家，每年有80万120万名出生缺陷儿，均匀每30秒就有一名缺陷儿出生.其中，除20%30%患儿经晚期诊断和医治可以获得较好生存质量外，30%40%患儿在出生后殒命，约40%将成为终身残疾.这意味着每年将有40万家庭被卷入

2、终生痛楚的漩涡中.材料表现，四川省每年约有超出4万名的出生缺陷患儿，并呈逐年增长趋向.国家计生委副主任江帆说：“我国每年出生缺陷患儿的医治费用高达数百亿元，维持最基本生存费用高达数百亿元，给国家形成的间接费用约数千亿元”.更为引人关注的是，虽然国家花费巨大投入积极采纳预防措施，但近年来天下出生缺陷率有增无减，上升趋向非常分明.中国优生科学协会副会长、北京大学人口研讨所所长郑晓瑛引见，我国稀有的出生缺陷有神经管畸形、天赋性心脏病、唇腭裂、尿道下裂等.出生缺陷的发生缘故原由非常复杂，有些还不为人类所看法，但次要是遗传要素、环境要素或二者的共同作用.郑晓瑛进一步指出：“我国是环球神经管畸形高发国家，

3、最稀有的就是脊柱裂儿和无脑儿，缘故原由是母体叶酸缺乏.中国育龄妇女体内叶酸缺乏较普遍，每3个育龄妇女就有一人缺乏叶酸.” 叶酸属B族维生素，是合成核酸所必须的元素，是细胞生长和组织修复所必须的物质，更是胚胎发育过程中不成短少的养分素.近年来大量研讨曾经证明，叶酸缺乏是导致出生缺陷的次要缘故原由.叶酸的临床功能除了预防胎儿神经管缺陷外，还能降低孕妇妊娠高血压、自发性流产和胎儿宫内发育迟缓、早产以及重生儿低出生体重等发病率.科学研讨发现，叶酸利用才能受遗传结构（基因）影响，假如与叶酸代谢相关的酶活性偏低（即相关基因功能异常），这一人群如按常量（400微克/天）补偿叶酸，机体叶酸程度也会缺乏.遗传体

4、质的差别导致了机体对叶酸利用才能的差别，因此，叶酸增补应因人而异，增补过多或过少都晦气于胎儿健康和孕妇健康.随着生命科学技术的进展，叶酸利用才能基因检测与风险评价于2008年即已被中国疾病预防操纵中心妇幼保健中心列为临床运用指南（拜见妇幼保健医疗临床遗传检测项目材料汇编第六卷临床运用指南之二十一叶酸利用才能）.这一簇新的生命科学技术成果近两年来已在国外部分妇幼保健院（四川省内如德阳市妇幼保健院）获得较大成效，为个体化（差别化）增补叶酸、预防重生儿出生缺陷提供了更高程度的科学本领和临床根据.但是，在妇幼保健院的运用中发现一个普遍存在的成绩，即50%以上的孕妇是在偶然中怀孕的，增补叶酸的工夫每每滞

5、后至多23个月（怀孕前三个月即应开始增补叶酸），错过了补偿叶酸的关键时期，晦气于预防胎儿神经管缺陷.因此，应该倡导叶酸增补从新婚开始（在发达国家，新婚期即开始了叶酸的增补）.男性增补叶酸对优生有着同等紧张的意义.科学研讨进一步标明，叶酸摄入缺乏，男性机体叶酸程度偏低，次要会导致两方面的不良后果：一是精子密度低、活性下降、勃起功能减弱，二是精液中携带的染色体数量异常（过多或过少，即精子中出现“非整倍体”），惹起唐氏综合症或流产.综上所述，经过开始进的科学本领检测每对新婚夫妇对叶酸的利用才能，不但可以完成个性化增补叶酸，还可以加强新婚夫妇增补叶酸的看法和依从性，从而更无效地降低重生儿出生缺陷风险.

6、二、研讨成果引见科学研讨证明而且机理研讨清楚的与甲基类维生素（叶酸及维生素B12）代谢紧密相关的基因是MTHFR和MTRR.5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）等基因变异惹起的相应的酶活性降低可阻抑同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，导致低叶酸血症和高同型半胱氨酸血症，从而添加重生儿出生缺陷风险或自发性流产等风险.1、MTHFR基因1.1 基因简介MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolate reductase（5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶），位于一号染色体lp36.3地位.MTHFE全长19.3kb，mRNA全长7105bp，

7、共有外显子12个，编码共有657个氨基酸编码子的蛋白.1.2 基因分子生物学功能亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，使之能为同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸.该酶是人体叶酸代谢中的一个非常紧张的酶.1.3 基因与疾病叶酸及其代谢两头产品在机体生理生化反应中具有紧张作用，一旦机体发生叶酸缺陷或者叶酸代谢酶的缺陷，就会导致细胞周期不正常，DNA、蛋白质甲基化反应异常、DNA碱基无法正常合成等多种生化反应异常，从而直接或间接地导致重生儿或胎儿神经管缺陷以及成年人的癌症、心血管疾病的发生.1.4 基因多态性位点rs18011311.4.1 概述rs1801131是位于

8、第一号染色体MTHFR基因第八个外显子上第1298（1337）核苷酸的一个A/C多态，惹起MTHFR基因编码的蛋白质第429个氨基酸由Glu变成Ala.在世界人群中的该多态的频率分布，A占77%，C占23%.中国人群中的分布A占81%，C为19%.1.4.2功能研讨发现，rs1801131位点的多态性是影响该酶的活性的一个紧张要素.携带MTHFR 1298C等基因的酶活性为野生型的68%左右，因此拦阻了叶酸代谢，惹起一系列疾病发病风险添加.rs18011331.4.3 概述rs1801133是位于第一号染色体MTHFR基因第五个外显子上的716（677）位mRNA上一个C/T多态，惹起MTHF

9、R基因编码的蛋白质第222个氨基酸由Ala（A）变成Val（V）.在世界人群中的该多态的频率分布，A占78%，T占22%.中国人群中的分布A占67%，C为34%.1.4.4 功能研讨发现，MTHFR 677位点的多态性是影响该酶活性的一个紧张要素，导致酶活性和热波动性下降.若以个体携带677CC基因型时其MTHFR活性为100%，携带CT基因型的活性则为CC的71%，基因型为TT型的只要34%.2、MTRR基因 2.1 基因简介MTRR全称5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase,编码甲硫氨酸合成酶还原酶

10、，位于5p15.3-p15.2.MTRR基因全长32021 kb，mRNA全长3274bp，共有15个外显子，编码具有726个氨基酸的蛋白质.2.2基因分子生物学功能甲硫氨酸是蛋白质合成和一碳代谢的必须氨基酸，它的合成是由甲硫氨酸合酶（MTR编码）催化的，而甲硫氨酸合酶由于辅助因子维生素B12被氧化而最终失活.MTRR编码的甲硫氨酸合成酶还原酶可以经过还原型甲基化作用重重生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶.甲硫氨酸合成酶还原酶是具有电子转移作用的铁氧化还原蛋白-NADP（+）还原酶（ferredoxin-NADP（+）reductase，FNR）家族成员.MTRR渐变是形成叶酸/甲基维生素缺乏症的

11、次要病因.次要渐变型有122M（A66G）、S175L、别的一些片段拔出缺失和点渐变.其中A66G是最次要和研讨最多的渐变.2.3 基因与疾病MTRR渐变是形成叶酸/甲基维生素缺乏症的次要病因，也是同型半胱氨酸、叶酸代谢异常的次要缘故原由之一.而同型半胱氨酸、叶酸代谢与许多疾病（Down综合症-天赋愚型、神经管疾病、心血管疾病等）相关，因此MTRR渐变被以为是这些疾病的高风险要素.2.4 基因多态性位点2.4.1 概述rs1801394是位于5p15.3-p15.2之间的MTRR基因第2个外显子处的一个A/G多态，惹起MTRR基因编码的蛋白第22个氨基酸由Ile变成Met（Ile22Met）.

12、在dbSNP数据库中，世界人群中的该多态的频率分布为，A占57.4%，G占42.6%左右.在中国人群中该多态的频率分布为：A占76%，G占24%左右.2.4.2 功能rs1801394位点是MTRR上的次要渐变，惹起甲基维生素缺乏症，并经经常运用来研讨与脊柱裂、Down综合症、神经管缺陷、白血病等疾病的关系.3、叶酸利用才能遗传检测项目触及的基因及位点叶酸利用才能遗传（基因）检测是生命科学研讨成果的转化运用.叶酸利用才能遗传检测项目触及的基因及位点如下表所示：基因位点基因型基因型在中国人群中分别所占比例MTHFRC677TCC（正常）;CT（正常）;TT（风险）22%；50%；28%A1298

13、CAA（正常）;AC（正常）;CC（风险）66%；31%；4%MTRRA66GAG（风险）;GG（风险）58%；36%；6%4、风险分级零级一级二级三级四级五级六级七级未发现风险低度风险中度风险高度风险风险分级：根据各基因（位点）功能、纯和、杂合及其出现频率.综上所述，对MTHFR基因、MTRR基因及其相关位点的检测，可以直接发现被检测者叶酸代谢方面的遗传缺陷（即叶酸的利用才能），从而根据风险高低（相关代谢酶的活性程度）建议更精确的补偿剂量.如由中国疾病预防操纵中心妇幼保健中心组织的孕期叶酸利用才能检测所提供的增补参考量：检测结果孕前3个月孕晚期（012周）孕中/后期（13-40周）400微克

14、/天留意食物补偿，可不必要额外增补800微克/天男性叶酸增补方法及留意事项要孩子前3个月即应留意叶酸的膳食补偿即可要孩子前3个月加强膳食叶酸补偿或增补叶酸400微克/天要孩子前36个月加强膳食叶酸补偿并增补叶酸600微克/天要孩子前6个月加强膳食叶酸补偿并增补叶酸800微克/天（1）计划怀孕前6个月远离烟酒，膳食养分均衡，留意得当补锌、维生素B12等.留意事项： （2）留意生存规律，确保每日无效就寝78小时，过度添加体育锻炼.（3）叶酸是人体终身不成短少的养分素，须终身留意补偿，降低心脑血管病、肿瘤等发病风险.特别提示：对叶酸的增补剂量并不是越多越好.大量研讨发现，过量补偿叶酸会导致以下不良后果：1、导致体内锌缺乏.锌是多种酶的活化剂，因此，孕母过量补偿会导致胎儿生长缓慢，出生体重过低.男性过量补偿反而会导致男性精子活性降低.2、掩盖维生素B12缺乏.3、添加结肠腺瘤病变风险.4、添加女性日后乳腺癌风险.