熊去氧胆酸的化学合成方法新进展.docx

1、熊去氧胆酸的化学合成方法新进展熊去氧胆酸的化学合成方法新进展医生在线网2007-03-05 来源：医生在线熊去氧胆酸的化学合成方法新进展中国现代应用药学1999年第16卷第4期杨世琼卓超吴达俊 关键词：熊去氧胆酸 化学合成熊去氧胆酸(3，7-二羟基-5-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病1。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用2。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我

2、国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。1988年，刘直3综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。1以动物胆酸类物质为原料1.1以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料日本专利4报道从CA(3，7，12-三羟基-5-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2N

3、Ph存在下加热消除甲磺酰基得11-3-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得11-3，7-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。 1.2以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)(4)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5-3-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。庄治平5报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平6报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，

4、制得7K-LCA，收率高达89%。欧洲专利7报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40氢化得UDCA，产率高达95%。日本专利8报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84106Pa)加热到100氢化5h得88.2% UDCA。日本专利9报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80,4.9105Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。日本专利10报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化

5、为UDCA，电极为Pb和Hg。1.3以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料王钟麒11等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3,6,7-三羟基-5-胆烷酸)为原料，主要针对6-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3,7a-双羟基-6-乙酰氧基-5-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6羟基-3,7-双酮基-5-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前

6、体6d的总收率为38%。 1.4以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料1.4.1周维善12等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3,6-二羟基-5-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3,7-二羟基-6-羰基-5-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(

7、1),总收率为15%左右。 1.4.2王钟麒13等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成5-3-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6,7-环氧-4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7-羟基-5-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构。这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属

8、还原。 2以非胆酸类甾体为原料 以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料Peter M.Workwlich14等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3,7-二羟基-5-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步5。此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法

9、中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3鹅去氧胆酸的全合成Tetsuji Kametani15等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法5合成UDCA。 综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。 作者单位：上海 200237 华东理工大学制药工程学院参考文献1杨继凡，

10、王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)23.2Saksena,Sushma,Tandon,Rakesh K.Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases.Postgrad Med J,1997,73(850)75.3刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)583.4Kubota,Naohiro.Preparation of ursodeoxycholic acid from 3-hydroxy-protected cholic acid esters.Japan.Kokai

11、 01,61,496,Mar 1989(CA 1989,111134645h).5庄治平，陈英，周维善.5，3-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学，1986，(4)281.6张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医药工业杂志，1996，27(5)234.7Magni ,Ambrogio;Picol Oreste;Ascheri,Antonio.Preparation of 7-hydroxy-substituted bile acids by stereoseletive hydrogenation of the 7-Keto group in b

12、ile acids using nickel catalysts.EP 230,085,Jul 1987(CA 1988,108221466c).8Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparation of ursodeoxycholic acid.Japan.Kakai 02,282,393,Nov 1990(CA 1991,114143798z).9Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selective reduction of 7-keto bile acids.Japan.Kokai 6532,6

13、92,Feb 1993(CA 1993,11928427u).10Katsutori Masahiko;Mikami Kazuhiro;Hirakata,Kaoru.Manufacture of Ursodeoxycholic acid.Japan Kokai 06,02,184,Jan 1994(CA 1994,120229874g).11王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，4899.12周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报，1988，46(11)1150.13王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去

14、氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)680.14Peter M.Workwlich;Andrew D.Batcho and Milan R.Uskokovic.Stereoselective introduction of steroid side Chains.Synthesis of chenodeoxycholic acid.Helvetica Chimica Acta,1984,67(2)612.15Tetsuji Kametani;Koji Suzuki,Hideo Nometo.Asymmetric total synthesis of (+)-chenodeoxych

15、olic acid.J Org Chem,1982,47(2)2331.收稿日期：1998-10-19佛学经典励志语录，一、人之所以痛苦，在于追求错误的东西。二、与其说是别人让你痛苦，不如说自己的修养不够。三、如果你不给自己烦恼，别人也永远不可能给你烦恼。因为你自己的内心，你放不下。四、好好的管教你自己，不要管别人。五、不宽恕众生，不原谅众生，是苦了你自己。六、别说别人可怜，自己更可怜，自己修行又如何?自己又懂得人生多少?八、福报不够的人，就会常常听到是非;福报够的人，从来就没听到过是非。九、修行是点滴的工夫。十、在顺境中修行，永远不能成佛。十一、你永远要感谢给你逆境的众生。十五、当你快乐时，你要想，这快乐不是永恒的。当你痛苦时你要想这痛苦也不是永恒的。十六、认识自己，降伏自己，改变自己，才能改变别人。十八、你可以拥有爱，但不要执著，因为分离是必然的。十九、不要浪费你的生命在你一定会后悔的地方上。二十、你