糖尿病综合药物治疗方法.docx

1、糖尿病综合药物治疗方法糖尿病治疗药物进展糖尿病已成为全球性流行病,据WHO报告,全世界有糖尿病患者1.6亿,到2025年预计可达3亿;治疗糖尿病的费用很高,日本1998年直接治疗费用达169亿美元,我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量,转移到对胰岛素的抵抗上来,兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗,进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去40年中,全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作 。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变

2、，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到5%6%。自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查，普查的情况见下表1。1 糖尿病的治疗手段 近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严 2 口服降糖药物研发新动向21 人参皂苷Re的试验研究表明

3、其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPPIV)抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-/激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。22 糖尿病的胰岛素治疗23 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性)；中

4、效(球蛋白锌)；长效(protamine zincinsulin或suspensin或monotard)；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体5。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然

5、之选，进而成为胰岛素治疗的主流。24 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。3降血糖中成药 祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累

6、积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。19931999年3月，国家共批准降糖中药新药14种。其中二类新药1种，三类新药4种，四类新药9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注射剂等。共有8个处方，13种中药复方，只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药);参芪降糖颗

7、粒、参芪降糖胶囊(四类新药);益津降糖口服液(三类新药);人参糖肽注射液(二类新药);适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药);适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药);芪蛭降糖胶囊(三类新药);消渴安胶囊(三类新药)。以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富

8、挑战性的课题。4结语糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高;吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用)，否则都会影响治疗效果。本课重点：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。 参考文献促胰岛素分泌杭尿

9、糖病药物研究进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学 糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO报告目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二12。糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相

10、对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:胰岛素和胰岛素类似物;促胰岛素分泌的药物;醛糖还原酶抑制剂;胰岛素增敏剂;抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现

11、就此作一概括：1、磺酰脲(SU)类 SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。1942年Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗

12、糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺-细胞ATP敏感的钾通道(K-ATPase )，导致Ca2内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h 达峰浓度, 可维持3660h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学

13、性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖)、格列波脲(克糖利)、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮（Gliquidone,糖适平,糖肾平)。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG效果较好; 格列齐特作用温和, 降低FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物,肝、肾副作用低,为DM 肾病的首选药物。分子药理学研

14、究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N原子上疏水性基团起决定性作用3。第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利)由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小

15、、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等4认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长, 但很少发生低BG反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti 5则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG,体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG

16、为89mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于1012mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG控制。临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重,基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为1016h 和1012h) , 其主要ADR 为低BG,与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(12h) , 格列美脲T1/ 2较短(58h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血