T细胞介导的免疫应答Word格式.docx

1、树突状细胞、巨噬细胞和B细胞通常被称为专职抗原递呈细胞。在第五章中提到，效应T细胞根据其识别的抗原肽来源的病原体种类不同，可以分为三个功能类型。对于那些在细胞质中增殖的胞内病原体来说，其抗原肽是由MHC I分子携带至细胞表面并递呈给CD8 T细胞。这些细胞能分化为细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell），杀伤感染的靶细胞。而对于在细胞囊泡中增殖的病原体，以及被细胞摄入的胞外菌和毒素来说，其抗原肽则由MHC 类分子携带至细胞表面并递呈给CD4 T细胞。这类细胞能分化为两类效应T细胞，即TH1和TH2。大量聚集在巨噬细胞和树突状细胞囊泡中的病原体往往刺激TH1细胞分化，而胞外抗原往往刺激

2、TH2细胞的产生。TH1细胞具有能激活巨噬细胞杀伤微生物的特性，同时诱导B细胞产生IgG抗体，这种抗体能够非常有效地增强吞噬细胞对胞外病原体的吞噬能力即调理作用。TH2细胞通过激活初始抗原特异性B细胞产生IgM抗体启动体液免疫应答，接着刺激B细胞产生同种型抗体，包括IgA、IgE以及具有中和作用和/或弱调理作用的IgG抗体亚类。图显示了针对不同病原体启动的免疫应答中所涉及到的不同效应T细胞。细胞介导的免疫体液免疫代表性病原体牛痘病毒流感病毒狂犬病毒李斯德杆菌结核杆菌麻风杆菌杜氏利什曼原虫卡氏肺孢子虫破伤风杆菌金黄色葡萄球菌肺炎球菌脊髓灰质炎病毒寄生位置细胞质基质巨噬细胞囊泡胞外体液效应T细胞细

3、胞毒性T细胞TH1细胞TH2/ TH1细胞抗原识别肽-感染细胞的MHC 肽-感染巨噬细胞的MHC 肽-抗原特异性B细胞的MHC 效应作用杀伤感染细胞激活感染的巨噬细胞特异性B细胞活化并产生抗体图 效应T细胞在特定病原体诱发的细胞免疫应答和体液免疫应答中的作用细胞介导的免疫应答涉及细胞毒性T细胞对感染细胞的杀伤作用，或者是TH1细胞活化的巨噬细胞对胞内病原体的杀伤作用，以及主要清除细胞间的病原体。但TH1细胞也能通过诱导产生具有较强调理作用的抗体从而参与体液免疫，而TH2细胞则通过激活初始B细胞分泌IgM从而启动体液免疫，并诱导产生其他同种型抗体包括调理作用较弱的IgG1、IgG3（小鼠）。Ig

4、G2、IgG4（人），以及IgA和IgE（小鼠和人）。所有类型的抗体都参与了主要针对细胞间病原体的体液免疫。注意，在许多传染病中会同时涉及细胞介导的免疫应答和体液免疫应答，如对卡氏肺孢子虫的免疫反应，吞噬细胞和巨噬细胞在摄取抗原时需要抗体辅助，活化后才能有效清除摄取的病原菌。初次免疫应答（）包括初始T细胞接受抗原刺激而活化，以及随后的细胞增殖和分化过程。在产生致敏效应T细胞的同时，形成了免疫记忆，赋予机体抵抗同样病原体再次入侵时的保护能力。记忆性T细胞即对抗原做出迅速反应的长寿细胞，目前对记忆性T细胞产生机制的了解还不如对效应T细胞的了解，这将在第十章讨论。虽然记忆性T细胞在某些方面不同于初始

5、T细胞，但是它们像初始T细胞一样平时是静止的，在重新成为效应T细胞时需要具有协同刺激活性的抗原递呈细胞的活化。致敏效应T细胞在很多方面都不同于它们初始的前体细胞，因而使效应细胞在遇到靶细胞上的特异性抗原时能迅速有效地作出应答。在这章的最后两节我们将讨论T细胞介导的细胞毒作用和致敏效应T细胞活化巨噬细胞时的特殊机制，以及细胞介导的免疫应答（）的主要组成部分。而辅助T细胞对B细胞的活化作用、以及体液或抗体介导的免疫应答将在第九章论述。致敏效应T细胞的产生 初始T细胞的活化必须先识别结合于自身MHC分子上的外源肽，但光靠T细胞本身这些条件还不足以使其活化，还需要由专职抗原递呈细胞同时提供协同刺激信号

6、（）才能活化T细胞。只有树突状细胞、巨噬细胞和B细胞能够同时表达MHC分子和细胞表面协同刺激分子，促进初始T细胞的克隆增殖，并分化为致敏效应T细胞。成熟的树突状细胞是初始T细胞最有效的活化细胞，可以说树突状细胞在体内激活了大多数、也可能是全部的T细胞应答。正如我们在本章节中描述的，组织中未成熟的树突状细胞因摄取了感染部位的抗原而被激活，迁移至局部淋巴组织中发育为成熟的树突状细胞，表达高水平的协同刺激分子和粘附分子，当初始T细胞不断再循环经过淋巴组织时，这些分子介导了抗原递呈细胞与初始T细胞的相互作用。当初始T细胞首次接触抗原递呈细胞表面的抗原后发生的活化和克隆增殖过程我们常常称之为致敏（），而

7、将致敏效应T细胞针对相应靶细胞抗原产生的免疫应答称为致敏记忆T细胞（primed memory T cell）的应答。8-1. 活化的抗原递呈细胞在外周淋巴器官中启动T细胞应答获得性免疫应答启动的位置并不是病原生物最初入侵引起感染的部位，而是在初始T细胞不断经过的外周淋巴组织中。病原生物或其产物是随淋巴液或者偶尔随血液从感染组织转运至淋巴组织的。从粘膜表面感染的病原生物则积聚到如肠的Peyer氏小体（Peyers patches）或扁桃腺等淋巴组织中；脾脏捕获进入血液的病原生物；而外周器官中感染的病原生物则在感染部位下游的淋巴结中直接被截留（参见1-3节）。所有这些淋巴器官中都存在着专门摄取抗

8、原的细胞并将这些抗原信息递呈给T细胞，其中最重要的就是树突状细胞，树突状细胞可以在感染部位摄取抗原后，迁移至下游的淋巴结中。天然免疫应答积极参与了将抗原从感染部位携带至下游淋巴组织中以及随后递呈给初始T细胞的整个过程。在第二章中我们谈到，在感染部位的天然免疫通过非克隆型受体识别与病原体相关且非宿主细胞的分子模式而迅速启动反应。诱导产生天然免疫应答形式之一的炎症反应，血浆涌入感染组织中，随后大量组织液进入淋巴。另一种形式是诱导摄取了感染部位颗粒和可溶性抗原的组织树突状细胞发育成熟（图）。树突状细胞可以通过受体与病原体成分的结合从而获得活化信号，也可以通过在炎症反应中产生的细胞因子而活化。树突状细

9、胞迁移至淋巴结并表达必要的协同刺激分子，在抗原同时存在的情况下激活初始T细胞。巨噬细胞是一种组织中的吞噬细胞并分散在整个淋巴组织；而B细胞结合病原体成份后同样可以通过非特异性受体诱导表达出协同刺激分子，而作为抗原递呈细胞。因此，感染后引发的天然免疫应答加快了抗原向局部淋巴结的转运，并当初始T细胞循环经过该组织时，抗原递呈细胞能有效地将抗原递呈给这些T细胞。外周组织中的树突状细胞（图）淋巴循环中的树突状细胞淋巴组织中的树突状细胞图 未成熟树突状细胞摄取组织中的抗原组织中未成熟的树突状细胞具有典型的树突状形态，伸出许多长的突起，见上图所示，组织经染色后其中MHC 分子染成绿色，溶酶体蛋白染成红色。

10、虽然在该图中很难区分出这些未成熟树突状细胞的细胞体，但可以看到细胞内含有许多内吞的囊泡，因为这些囊泡同时染上MHC 分子的绿色和溶酶体蛋白的红色，当两种颜色合成时就成了黄色荧光。这些未成熟的树突状细胞活化后，就离开组织沿着淋巴管迁移至次级淋巴组织。在迁移过程中，树突状细胞的形态发生了改变，见中图所示。树突状细胞也停止吞噬抗原，在这张图上你可以开始看到，溶酶体蛋白的红色与MHC 分子的绿色在分布上是有很大区别的。最后，树突状细胞在淋巴结中（见下图）发育成熟，表达高水平肽-MHC复合物以及协同刺激分子，能有效刺激CD4初始T细胞。此时树突状细胞不再有吞噬能力，又一次看到红色的溶酶体蛋白与绿色的MH

11、C 分子在分布上出现更大的差别，而MHC 分子在许多树枝状突起中高密度地表达。照片由Mellman、P. Pierre和S. Turley提供，并得到Nature（388：787-792，1997）Macmillan Magazines Limited再版许可。图显示了树突状细胞、巨噬细胞和B细胞在淋巴结中的分布状况。树突状细胞主要存在于T细胞依赖区域，因其伸出许多指状突起而得名，这些指状突起在T细胞之间构成了分支网络。树突状细胞到达淋巴结后就丧失了摄取新抗原的能力。但它们可以成熟活化，递呈在感染部位摄入的抗原，是初始T细胞最有效的抗原递呈细胞。树突状细胞（并指突网状细胞）（图）virus病毒

12、；Virus infecting the dendritic cell病毒感染树突状细胞巨噬细胞（图）细菌B细胞（图）微生物毒素图 抗原递呈细胞在淋巴结中的分布树突状细胞分布于整个淋巴结皮质的T细胞区域。巨噬细胞分布在整个淋巴结中，但主要分布在边缘窦和髓索中，边缘窦是由输入淋巴管在进入淋巴结之前交汇而成，而髓索是输出淋巴液在通过输出淋巴管进入血液前汇集的地方。B细胞主要分布于滤泡中。一般认为三类抗原递呈细胞适合于递呈不同类型的病原体或其产物，但成熟的树突状细胞是目前为止初始T细胞最有效的活化细胞。巨噬细胞分布于淋巴结的很多区域，尤其是在边缘窦即进入淋巴组织的输入淋巴管汇集部位，还有在髓窦中，髓

13、窦是输出淋巴管在流入血液前的汇集地。巨噬细胞在这些部位积极摄取微生物和颗粒抗原，防止这些外来物进入血液。由于大多数病原体都是颗粒状的，因此，T细胞区域中的巨噬细胞可以对多种来源的感染启动免疫应答。最后是B细胞，B细胞通过其表面免疫球蛋白特异性地结合抗原，尤其擅长摄取可溶性抗原如细菌毒素，当再循环进入淋巴组织并集聚在淋巴滤泡中。抗原-受体复合物由受体介导的吞噬作用而内化，抗原的降解片段与MHC 分子形成复合物后重新展示于B细胞表面。如果抗原特异性细胞被诱导后也能表达协同刺激分子的话，则细胞就能激活初始CD4 T细胞。但B细胞在启动获得性免疫应答时效率很低。这是因为只有那些具有相应受体特异性的B细

14、胞才能内化和高频率地递呈特异性抗原，但这些细胞数量很少。因此B细胞要遇到识别同样抗原的特异性初始T细胞可能性就非常低了。树突状细胞、巨噬细胞和B细胞的抗原递呈功能将在至节中详细讨论。这三类细胞只有表达了活化初始细胞所必需的特殊协同刺激分子后，才能激活初始T细胞，而这些细胞只有在抗感染应答中被活化后才能表达协同刺激分子。树突状细胞能摄取、加工和递呈广泛的病原生物和抗原，是最重要的初始T细胞活化细胞，而巨噬细胞和B细胞则分别加工和递呈摄入的病原体抗原和可溶性抗原，也是致敏效应CD4 T细胞再次反应的靶细胞。8-2. 初始T细胞流经外周淋巴组织时识别抗原递呈细胞表面的MHC-肽复合物初始T细胞穿过特

15、殊的、被称为高内皮细胞微静脉（，HEV）的血管壁进入淋巴组织。它们连续不断地从血液循环进入淋巴器官，然后再返回到血液，每天在淋巴组织中与上千个抗原递呈细胞接触。初始T细胞通过接触使得它们有机会识别表达于抗原递呈细胞表面的MHC-肽复合物，这一点很重要，其原因有两个：首先，这种接触加强了T细胞对自身MHC识别的阳性选择过程，该过程已经在T细胞发育过程中发生过，正如我们在第七章讨论的，在T细胞的发育过程中，T细胞受体要经过与自身MHC-自身肽复合物相互作用能力的选择。通过这样选择后的所有成熟T细胞库中的T细胞，可以被结合于自身MHC的异己肽所活化。最近实验显示：在外周生存的T细胞也依赖于与自身MH

16、C-自身抗原肽的相互作用（参见节），这些T细胞通过与树突状细胞上MHC-抗原肽复合物的相互作用有效地获得生存所必需的信号。因此，当初始细胞移行经过外周淋巴组织时，通过与树突状细胞的相互作用从而获得生存信号。同时，通过识别MHC-抗原肽，使得每一个T细胞都有很多机会遇到来源于任何感染部位的抗原肽。这对于启动获得性免疫应答是很关键的，因为104106个初始T细胞中可能只有1个是识别特定抗原的特异性细胞，获得性免疫正是由如此少的抗原特异性T细胞活化和增殖后启动的（图）。那些没有遇到相应抗原的T细胞最终则达到淋巴结髓质区，从这儿随着输出淋巴返回血液，继续再循环经过其他淋巴器官。如果初始T细胞识别了树突

17、状细胞表面的相应抗原后，就停止迁移，开始了致敏效应T细胞的分化过程。初始T细胞分化成为效应T细胞要花费几天的时间。分化完成后，致敏效应T细胞则离开淋巴器官、重返血液并迁移至感染部位。T细胞通过皮质高内皮细胞微静脉进入淋巴结T细胞接触巨噬细胞和树突状细胞递呈的抗原没有遇到特异性抗原的T细胞经淋巴管离开淋巴结接触特异性抗原的T细胞增殖并分化为效应细胞图 初始T细胞再循环经过外周淋巴器官时接触抗原初始T细胞再循环经过外周淋巴器官，如图显示的是淋巴结，通过称之为高内皮细胞小静脉的血管上皮专门区域进入淋巴结。T细胞一离开血管首先进入的是淋巴结深皮质区，在此它们会遇到成熟树突状细胞。那些没有遇到相应特异性

18、抗原的T细胞以绿色表示。它们通过与自身MHC-自身肽复合物相互作用从而获得生存信号后，经淋巴管离开淋巴结返回血液循环。而那些接触了抗原递呈细胞表面的特异性抗原后的T细胞（图中以蓝色表示），则开始活化增殖并分化为致敏效应T细胞。现在这些抗原特异性致敏的效应T细胞已经增加了上百倍至上千倍，也通过输出淋巴管离开淋巴结进入血液循环。8-3. 淋巴细胞的移行、活化和发挥效应功能依赖于细胞-粘附分子介导的细胞与细胞间的相互作用初始细胞流经淋巴结，就开始了与抗原递呈细胞的相互关系，这种相互关系依赖于细胞间非抗原特异性的结合。通过类似的方式最终引导效应T细胞进入外周组织，在与靶细胞的相互作用中发挥重要作用。T

19、细胞与其他细胞的结合受到T淋巴细胞表面一系列粘附分子的控制，而这些粘附分子可以识别相互作用细胞表面互补的粘附分子。淋巴细胞相互作用涉及的主要粘附分子类型有选择素、整合素、免疫球蛋白超家族的成员和一些粘蛋白样分子。我们已经讨论过前三类粘附分子，它们在天然免疫应答中将中性粒细胞和单核细胞招募至感染部位（参见2-22节）。大多数粘附分子在免疫应答发生中具有广泛的作用。许多涉及淋巴细胞迁移以及致敏效应T细胞与相应靶细胞相互作用的粘附分子也参与了其他白细胞之间的相互作用。在涉及T细胞与B细胞相互作用的获得性免疫应答中，粘附分子起着促进淋巴细胞结合的重要作用。我们将在第十章讨论这个问题，我们还将谈谈对免疫

20、应答的总体认识。选择素可以表达在白细胞（L-选择素，CD62）或血管内皮（P-选择素，CD62P和E-选择素，CD62E）上（图），在白细胞归巢到特定组织过程中起着特别重要的作用。表达于初始T细胞的L-选择素引导T细胞离开血液进入外周淋巴组织，而表达于感染部位血管内皮上的P-选择素和E-选择素则负责招募效应T细胞进入感染部位的组织中（参见2-21和2-22节）。选择素是一类具有共同核心结构的细胞表面分子，不同分子可以通过其胞外蛋白上存在的不同凝集素样结构域来区别（图）。凝集素样结构域可以与特殊的糖基结合，每个凝集素则可以结合在细胞表面的一个糖类分子上。选择素与糖类分子即硫酸盐化唾液酸化路易斯糖

21、X结合，即一种称之为血管地址素（vascular addressins）的粘蛋白样分子，表达在血管内皮细胞表面。其中有两个地址素如CD34和糖基化依赖性细胞粘附分子（）是表达在淋巴结高内皮细胞微静脉上的硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X。第三个为粘膜地址素细胞粘附分子（MAdCAM-1）表达于粘膜内皮，引导淋巴细胞进入粘膜淋巴组织中，如肠系膜淋巴结。选择素粘蛋白样血管地址素初始T细胞sulfated sialyl-Lewisx：硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X，L-Selectin：L-选择素高内皮细胞微静脉粘膜内皮细胞图 L-选择素和粘蛋白样血管地址素引导初始淋巴细胞归巢于淋巴组织初始T细胞表达L-选择素

22、以利于进入淋巴结，因为L-选择素能与高内皮细胞微血管表达的血管地址素CD34和GlyCAM-1上的硫酸盐化唾液酸化路易斯糖X结合。现在还不清楚CD34和GlyCAM-1对这种相互作用的重要性。GlyCAM-1专一性表达在高内皮细胞微血管上，但缺乏跨膜区，不清楚它是如何粘附于细胞膜的；CD34有一个跨膜的锚着位点，以适当的糖基化形式仅表达于高内皮细胞微静脉的细胞上，虽然在其他细胞上发现CD34有不同的表达形式。地址素MAdCAM-1表达在粘膜的内皮上，引导淋巴细胞进入粘膜淋巴组织。图中代表的是小鼠MAdCAM-1，包含有插入细胞膜的IgA样结构域；人的MAdCAM-1有一个伸长的粘蛋白样结构域，

23、但缺乏IgA样结构域。L-选择素识别血管地址素上的糖基。图中：糖基化依赖性细胞粘附分子-1（Glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1）；MAdCAM-1：粘膜地址素细胞粘附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1）。L-选择素与血管地址素之间的相互作用导致了初始T细胞特异归巢至淋巴器官的过程，但仅靠这些还不能使细胞通过内皮层障碍而进入淋巴组织。因此，需要另外两个家族如整合素家族和免疫球蛋白超家族的蛋白参与。这些蛋白在淋巴细胞与抗原递呈细胞的相互作用以及随后与相应靶细胞的相互作用中是至关

24、重要的。整合素是由细胞表面蛋白组成的一个大家族，介导细胞正常发育、免疫应答和炎症反应过程中细胞之间以及细胞与细胞外基质之间的粘附。接受信号后，整合素与相应配体紧紧结合导致细胞发生变形。例如，正如我们第二章所述，在白细胞迁移到炎症部位的过程中，趋化因子传递信号激活白细胞上的整合素，使之与血管表面紧紧结合。在T淋巴细胞迁移至淋巴器官以及活化T淋巴细胞迁移至感染部位时，趋化因子同样激活T细胞上的整合素。初始T细胞在趋化因子SLC（secondary lymphoid tissue chemokine，次级淋巴组织趋化因子）的介导下迁移入淋巴组织。SLC可以由淋巴组织中的高血管内皮细胞、基质细胞和树突

25、状细胞产生，与初始T细胞上的趋化因子受体CCR7结合。这两者相互作用的作用机制还不清楚，但能够提高整合素结合的亲和力，引导T细胞进入血液和淋巴组织。同样，T细胞与炎症部位产生的趋化因子相互作用引导效应T细胞移行进入组织。我们将在第十章讨论效应T细胞功能时再详细讨论这些内容。趋化因子不是唯一能上调整合素亲和力的信号分子，本章后面内容我们会看到T细胞受体是如何介导T细胞的整合素与抗原递呈细胞上的相应配体紧紧结合的。第二章已经介绍了整合素，在此我们总结一下整合素最重要的特性。整合素分子是由较大的链与较小的链通过非共价键连接组成的异二聚体。主要根据共同链的不同，整合素可分为几个亚家族。我们先看一下由共

26、同的2链和不同的组成的白细胞整合素（leukocyte integrin）（图）。所有T细胞都表达的2链整合素，如淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1）。该白细胞整合素也表达在巨噬细胞和中性粒细胞上，与这些细胞招募至感染部位有关（见2-21和2-22节）。在初始T细胞和效应T细胞移行离开血液循环时，LFA-1起了同样的作用。另外，在T细胞活化过程中，认为LFA-1是最重要的粘附分子，因为抗LFA-1的抗体能有效抑制初始T细胞和致敏效应T细胞的活化。整合素粘附分子所有T细胞抗原递呈细胞（APC）初始细胞的亚群粘膜上

27、皮细胞活化的效应T细胞活化的内皮细胞图 整合素在T淋巴细胞粘附中起着重要作用整合素是由链和链组成的异二聚体蛋白，链定义整合素的亚家族，而链则定义同一亚家族整合素的不同成员。链比链大并包含二价阳离子的结合位点，对信号传递非常重要。LFA-1是表达在所有T细胞甚至所有白细胞上的2整合素，与ICAMs结合，在介导细胞迁移的粘附作用以及T细胞与抗原递呈细胞或靶细胞之间相互作用中很重要，在致敏的效应T细胞上其表达水平增加。有个表达淋巴细胞Peyer氏小体粘附分子LPAM-1（整合素4:7）的初始T细胞亚群，通过与MAdCAM-1的相互作用促进粘附从而有利于T细胞归巢于粘膜。VLA-4是1整合素，能上调T

28、细胞的活性。VLA-4与活化的内皮细胞上的VCAM-1结合，在引导致敏效应T细胞进入炎症部位具有重要的作用，我们将在第十章进一步讨论。LFA-1：淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1）；ICAM-1：细胞间粘附分子-1（ -1）；LPAM-1：淋巴细胞Peyer氏小体粘附分子（Lymphocyte Peyers patch adhesion molecule -1）；粘膜地址素细胞粘附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1）；VLA-4：极迟活化抗原-4（very late activation antigen -4）；VCAM-1：血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule -1）。但令人惊讶的是，2链缺陷的病人，即该病人缺乏所有含2链的整合素如LFA-1，其T细胞反应是正常的。这可能的原因是T细胞也表达其他粘附分子，包括CD2和1整合素，当缺乏LFA-1时这些整合素有替代作用。2整合素在T细胞活化的后期表达量明显增加，因而常常被称为极迟活化抗原VLA（very late activation antigen）；我们