NSAIDs药物的合理应用.ppt

1、NSAIDsNSAIDs药物的合理应用药物的合理应用中日友好医院全国疼痛诊疗研究中心樊碧发炎症的原因PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂抑 制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列环素 合成酶(血管内皮)LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑 制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小 板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小 板聚集收缩血管环氧合酶PGHPGH2 2for their discoveries concerning prostaglandins and relate

2、d biologically active substancesThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982Sune K.Bergstrm Sweden Bengt I.Samuelsson Sweden John R.Vane United Kingdom 环氧化酶环氧化酶-1-1(COX-1)(COX-1)：组成：组成酶，功能是合成酶，功能是合成PGPG来调节细胞的来调节细胞的正常生理活性，正常生理活性，对消化道粘膜起对消化道粘膜起保护作用保护作用。环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶 环氧化酶环氧化酶-2(COX-2(COX-2)2)：诱导酶，

3、在炎：诱导酶，在炎症部位能被诱导，症部位能被诱导，使其水平急剧升高，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织从而引起炎症组织中中PGE2PGE2，PGI2PGI2和和PGE1PGE1的含量增加，的含量增加，产生红肿、水肿、产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。痛觉过敏和发热。.COX类型与作用类型与作用COX-1 COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节血流、胃黏液分泌

4、及肾功能等的调节血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2COX-2 炎症炎症诱导诱导诱导诱导各种损伤因子各种损伤因子 细胞因子细胞因子生成蛋白酶，生成蛋白酶，PG,致炎介质致炎介质 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 结构型 诱导型诱导型 生成生成 固有的，存在于 诱导产生，存在诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中于受损伤的组织中功能功能 稳定细胞功能，具有强的致炎、具有强的致炎、保护细胞 致痛作用致痛作用抑制抑制 不良反应 治疗作用治疗作用COX-1 COX-1 和和 COX-2COX-2的特性比较的特性比较共同作用共同作用解热作用镇痛作

5、用抗炎抗风湿作用药理1.解热作用解热作用:发热机制发热机制（PG 基础）:体温调节中枢使体温调节点（370 0 0 0C C C C）体温体温 产热产热散热散热致热源 中枢PG 解热机制:解热镇痛药抑制中枢中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常解热镇痛药抑制COX放大疼痛放大疼痛放大疼痛放大疼痛2.镇痛作用镇痛作用:疼痛机制疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质炎症介质PG PG 缓激肽缓激肽 组胺组胺 刺激痛觉感受器刺激痛觉感受器引起疼痛引起疼痛痛觉感受器痛觉感受器增敏增敏镇痛机制：解热镇痛药抑制局部局部PG的合成产生镇痛作用阿司匹林阿司匹林和和吗啡吗啡在镇痛作用方面的比

6、较在镇痛作用方面的比较阿司匹林吗啡作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制SPSP释放释放效能中等中等强大强大临床应用慢性钝痛慢性钝痛剧烈疼痛剧烈疼痛不良反应欣快症罕见罕见易产生易产生呼吸抑制依赖性3.抗炎作用：抗炎作用：J血管扩张、通透性增加J局部充血、水肿、疼痛J增强增强缓激肽的致炎作用 炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制抑制PGPG的合成的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展但不能根治，也不能防止病情的发

7、展)解热镇痛药解热镇痛药用用于于降降温温人体的适宜体温约人体的适宜体温约 3737C;C;前列腺素前列腺素(PG)(PG)合成抑制；治标不治本，合成抑制；治标不治本，6h6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用用于于镇镇痛痛解热镇痛药解热镇痛药镇痛药镇痛药作用部位作用部位下丘脑体温调节中下丘脑体温调节中枢枢中枢阿片受体中枢阿片受体适应症适应症牙痛、头痛、关节牙痛、头痛、关节痛等钝痛痛等钝痛创伤性剧痛和内创伤性剧痛和内脏痛脏痛副作用副作用胃肠道刺激胃肠道刺激耐受性和成瘾性耐受性和成瘾性1水杨酸类水杨酸类2苯胺类苯胺类3吡唑酮类吡唑酮类副作用低副作用低解热镇痛无消炎作

8、用解热镇痛无消炎作用解热消炎镇痛，解热消炎镇痛，副作用大副作用大 按结构分类按结构分类按结构分类按结构分类水杨酸类水杨酸类发发发发现现现现-早早早早期期期期历历历历史史史史公元前公元前15世纪，希波世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛18381838年，水杨酸年，水杨酸首次从植物中提首次从植物中提取出来取出来希波克拉底希波克拉底希波克拉底希波克拉底18601860年，年，法国人法国人Kolbe Kolbe 合成水杨酸合成水杨酸发发发发现现现现-水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸不久不久Salicylic Salicylic AcidAcid的衍生物的衍生物在临床上使

9、用在临床上使用18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床19531953年，乙酰水杨酸被合成年，乙酰水杨酸被合成Felix Hoffmann结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林结结 构构理化性质理化性质2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸乙醇易溶、氯仿、乙醚乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液氧化钠和碳酸钠水溶液结

10、构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林易水解易水解结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林易氧化易氧化醌式结构，光、热、金属离子催醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄化反应，淡黄-红棕红棕-深棕深棕-兰黑兰黑结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的

11、存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林颜色鉴别颜色鉴别紫堇色紫堇色结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林现象鉴别现象鉴别Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液澄清溶液-稀硫酸稀硫酸-白色沉淀和酸气白色沉淀和酸气结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构

12、优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林密闭、避光、干燥和阴凉处密闭、避光、干燥和阴凉处存储条件存储条件结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林合成方法合成方法盐酸，盐酸，醋酸，对甲苯磺酸醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐副反应：苯酚引起；酸酐结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林水

13、杨酸检验水杨酸检验产生原因：产生原因：产生原因：产生原因：1.1.未反应的原料未反应的原料未反应的原料未反应的原料2.2.产品储存水解产生产品储存水解产生产品储存水解产生产品储存水解产生水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸方法：方法：方法：方法：FeCI3FeCI3，成紫，成紫，成紫，成紫堇色堇色堇色堇色乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过求含量不超过0.003%(W/W)W/W)结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改

14、造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林药效药效感冒、头痛、炎症、发烧感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌预防结肠癌副作用副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡肠溃疡结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林羧基的修饰：成盐、酰胺羧基的修饰：成盐、酰胺赖氨匹林赖氨匹林结构和理化性质结构和理化性质不稳定性不稳定性鉴别反应鉴别反应原料药的存储原料药的存储合合 成成杂质检验杂质检验药效与副作

15、用药效与副作用结构优化与改造结构优化与改造阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林苯环的修饰苯环的修饰活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛可用于关节炎、术后疼痛、癌痛二氟尼柳二氟尼柳苯胺类苯胺类18861886年年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高

16、铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。18871887年年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。临床。临床。临床。上世纪上世纪7070年代年代发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。网膜毒性，被各国陆续废弃使用。18931893年年对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。的解热镇痛作用，毒性低。非那西汀非那西汀乙酰化醚化乙酰化醚化非那西汀非那西汀非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC