侵袭性真菌感染诊断与对策.ppt

1、侵袭性真菌感染诊断与对策真菌是院内感染常见微生物真菌是院内感染常见微生物 占占院内感染的院内感染的7.5%7.5%肿瘤肿瘤/白血病白血病病人发病率为病人发病率为8%8%严重创伤、烧伤病人高达严重创伤、烧伤病人高达16%16%死亡率达死亡率达55%-70%55%-70%CAN 2000-W-6030-SS真菌感染：一种日益严重的疾病近年来真菌感染病例显著增长诱因：宿主疾病免疫抑制剂的应用广谱抗生素的使用导管留置长期住院（ICU等）.真菌感染导致的真菌感染导致的sepsissepsis（美国（美国1979-20001979-2000）Data from US hospital discharge

2、statistics N=750,000,000Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000Source:Martin et al,New Source:Martin et al,New EnglEngl J Med 2003;348:1546-54 J Med 2003;348:1546-54 500050005000 100001000010000 150001500015000 200002000020000 250002500025000 198019801980 198519851985 199019901990 1

3、99519951995 200020002000*NNo o.o of f c ca as se es s YearYearCAN 2000-W-6030-SS念珠菌属感染伴随高死亡率念珠菌性血液感染患者念珠菌性血液感染患者Edmond MB,Wallace SE,McClish DK,Pfaller MA,Jones RN,Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.0 005 5510101015151520202025252530303035353540404045454540%40%25%25%25%患者比例患者比例细菌性（非念珠菌）细菌性（非念

4、珠菌）血液感染患者血液感染患者4949家美国医院开展的为期家美国医院开展的为期3 3年的医院内血液感染的监测研究年的医院内血液感染的监测研究CAN 2000-W-6030-SS曲霉菌:日益严重的问题n曲霉菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多n曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体n虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Groll AH et al.Adv Pharmacol 1998;44:343-500;Denning DW.Clin Infect Dis

5、 1998;26:781-805;Andriole VT.Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36;Lin S-J et al.Clin Infect Dis 2001;32:358-366;Paterson DL,Singh N.Medicine(Baltimore)1999;78:123-138.CAN 2000-W-6030-SS血液病/恶性肿瘤IFI（Invasive Fungal Infections）诊断标准确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊深部组织感染深部组织感染病理支持真菌血症真菌血症血培养阳性1项宿主宿主因素+1项主要（2项次要）临床标准临床

6、标准+1项微生物学标准微生物学标准1项宿主宿主因素+1项微生物学标准微生物学标准或1项主要（2项次要）临床标准临床标准CAN 2000-W-6030-SSBlumberg HM,Jarvis WR,Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186;Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12.国家霉菌病流行病学调查国家霉菌病流行病学调查(NEMIS)是于是于1993-1995年间在年间在6个美国调查地点进行的前瞻性、多中心研究。研究对象是在外科和新生儿重症监护病房个美国

7、调查地点进行的前瞻性、多中心研究。研究对象是在外科和新生儿重症监护病房48小时的患者，目的是调查上述患者发生念珠菌血液感染小时的患者，目的是调查上述患者发生念珠菌血液感染(CBSIs)的危险因素等级。在的危险因素等级。在4276位患者中，出现位患者中，出现42例例CBSIs。侵袭性真菌感染的高危患者潜在的危险因素包括：潜在的危险因素包括：非中性粒细胞减少患者非中性粒细胞减少患者 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 胃肠外营养胃肠外营养 抗厌氧菌药物抗厌氧菌药物 之前使用万古霉素之前使用万古霉素 脂肪乳制剂脂肪乳制剂 之前接受手术之前接受手术中性粒细胞减少患者中性粒细胞减少患者 白血病白血病/癌症癌症

8、 器官移植器官移植/BMTBMT 使用广谱抗厌氧菌抗生素使用广谱抗厌氧菌抗生素 之前使用之前使用万古霉素万古霉素 免疫抑制状态免疫抑制状态 外科手术外科手术 留置导管留置导管CAN 2000-W-6030-SS侵袭真菌感染目前存在的问题侵袭真菌感染目前存在的问题1.临床医师诊断困难：临床上没有典型的症状或体征。临床医师送标本时不注重真菌的监测。没有良好的实验室检查方法或检查的价格昂贵。实验室的检测阳性率不高。2.深部真菌感染发病率明显上升 念珠菌属中非白念株增多，少见的真菌感染增多(曲霉菌、足根霉菌属、镰刀菌属等)治疗困难 3.对氟康唑、二性霉素B耐药菌株产生，并有增加的趋势。CAN 2000

9、-W-6030-SS目前抗侵袭性真菌感染的治疗方法nn两性霉素两性霉素B B是疗效的是疗效的“金标准金标准”，但是安全性和耐，但是安全性和耐受性不佳受性不佳 nn肾毒性导致：肾毒性导致：nn住院时间延长，费用增加住院时间延长，费用增加nn肾功能衰竭增加死亡率肾功能衰竭增加死亡率nn三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌曲霉菌的可靠的临床疗效的可靠的临床疗效nn氟康唑耐受性良好，但不具备有临床意义的抗曲霉菌活氟康唑耐受性良好，但不具备有临床意义的抗曲霉菌活性，同时对部分念珠菌耐药性，同时对部分念珠菌耐药nn伊曲康唑具有抗曲霉菌的适应症，但在肌酐清除率小

10、于伊曲康唑具有抗曲霉菌的适应症，但在肌酐清除率小于3030ml/minml/min不能使用，同时还有其他方面的缺点。不能使用，同时还有其他方面的缺点。CAN 2000-W-6030-SS目前抗侵袭性真菌感染的治疗现状现有抗真菌药物品种少，疗效不满意，现有抗真菌药物品种少，疗效不满意，毒性大毒性大临床缺乏一种疗效和安全性兼顾的抗真临床缺乏一种疗效和安全性兼顾的抗真菌药物菌药物WangFu，Anti-fungal meeting，Sept.2004，Shanghai，ChinaCAN 2000-W-6030-SS预防治疗q指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。q适合进行预防性治疗的患者群包

11、括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。q预防治疗的疗程以24周为宜。CAN 2000-W-6030-SS 经验性治疗经验性治疗qIFI的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。为此,经验性抗真菌治疗显得尤其重要。q经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d无效者,或者起初有效但37d后再现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。到目前为止，对恶性血液病患

12、者进行经验性治疗是应用抗真菌药物的最常见的指征。q所选择的抗真菌药物应当对大多数可能的病原体具有广谱的抗菌活性并具有良好的安全性。CAN 2000-W-6030-SS临床诊断患者的治疗在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。推荐治疗药物:应根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。CAN 2000-W-6030-SS目前常用的抗真菌治疗药物比较不敏感菌/缺点作用机制/敏感菌FungizoneFungizone两性霉素两性霉素B B念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌土曲霉菌、放线菌属土曲霉菌、放线菌属肾

13、毒性、增加死亡率肾毒性、增加死亡率两性霉素两性霉素B B脂质体剂型脂质体剂型念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌氟康唑氟康唑白念、隐球菌白念、隐球菌曲霉菌属、非白念（光滑与克柔）曲霉菌属、非白念（光滑与克柔）肝毒性、耐药率逐年上升肝毒性、耐药率逐年上升多烯类多烯类唑类唑类伊曲康唑伊曲康唑念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌镰刀霉菌、毛霉菌镰刀霉菌、毛霉菌肌酐清除率小于肌酐清除率小于3030ml/minml/min不能使用不能使用同上同上 肾毒性较低肾毒性较低伏立康唑伏立康唑念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌镰刀霉菌镰刀霉菌接合菌接合菌肌酐清除率

14、小于肌酐清除率小于50ml/min50ml/min不能使用静脉注射不能使用静脉注射棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净念珠菌属、曲霉菌属念珠菌属、曲霉菌属副作用少副作用少隐球菌、镰刀霉菌、毛霉菌隐球菌、镰刀霉菌、毛霉菌严重肝损禁用严重肝损禁用抑制抑制(1-3)-D-(1-3)-D-葡聚糖葡聚糖细胞壁细胞壁(人类无）人类无）抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的CYP-450CYP-450酶酶细胞膜细胞膜与麦角固醇结合与麦角固醇结合细胞膜细胞膜正常细胞损害正常细胞损害 麦角中毒麦角中毒 心律失常等心律失常等CAN 2000-W-6030-SS卡泊芬净-作用机制(1)n(1,3)-D-葡聚糖

15、对于许多真菌，包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的 n卡泊芬净特异性抑制(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性 n真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解n人类细胞中无(1-3)-D-葡聚糖合成Groll AH,Walsh TJ.Curr Opin Infect Dis 1997;10:449-458;Tkacz JS.In:Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy.New York:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;Franzot SP,Casa

16、devall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.CAN 2000-W-6030-SSKartsonisKartsonis NA.Presented at the 12 NA.Presented at the 12thth European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.April 24-27,2002.Milan,Italy.卡泊芬净-作用机制(2)核苷类似物核苷类似物 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖麦角甾醇麦角甾醇多烯多烯多烯多烯氮唑类氮唑类氮唑类氮唑类真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成