7药物对血液系统的毒性作用.ppt

1、第七章第七章药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用血液的组成：血液的组成：血浆和血细胞血浆和血细胞血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：1 1）运输功能（）运输功能（O O2 2、COCO2 2、营养物质、代谢产物、激素等）、营养物质、代谢产物、激素等）2 2）缓冲功能）缓冲功能:碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统白缓冲系统、血红蛋白

2、和氧合血红蛋白缓冲系统3 3）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能 一、血细胞的生成一、血细胞的生成正常成人白细胞正常成人白细胞白细胞白细胞 n n根据形态差异可分为颗粒颗粒和无颗粒无颗粒两大类，n n无颗粒的白细胞有淋巴细胞淋巴细胞和单核细胞单核细胞两种。n n颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞氏染料瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞是中性粒细胞中性粒细胞。粒细胞粒细胞n n它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用趋化作用、吞噬作用趋化作用、吞噬作

3、用和杀菌作用和杀菌作用。n n白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图 中性白细胞中性白细胞的吞噬过程的吞噬过程示意图示意图n nAb-细菌与调理素或抗体结合细菌与调理素或抗体结合LG-溶酶体颗粒溶酶体颗粒P-吞噬体吞噬体PL-吞噬溶酶体吞噬溶酶体血小板血小板淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（200109/L 400109/L）红细胞红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞网织红细胞白细胞白细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成（血液形

4、成（1 1）白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.2109/L）嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.07109/L）单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）血液形成（血液形成（2 2）血液毒性（血液毒性（hematotoxicityhematotoxicity)1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红

5、细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓骨髓抑制抑制 典型例子典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制 二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用基本类型：基本类型：1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血血红蛋白减少血红蛋白减少贫血贫血n n化疗药物损伤造血干细胞造血干细胞。n n化疗

6、药物导致溶血性贫血溶血性贫血：丝裂霉素。n n铂类化疗药物导致肾脏损害肾脏损害，减少EPO生成。n n合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。红细胞毒性作用举例红细胞毒性作用举例一氧化碳中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒氰化物和硫化氢中毒铅中毒铅中毒高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症氧化溶血氧化溶血n n当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离

7、子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置 CO、CO2、CN结合结合n n除了运载氧，血红素还可以与除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳二氧化碳、一氧化碳一氧化碳、氰离子、氰离子结合，结合的方式也与结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就就很难离开很难离开，这就是，这就是煤气中毒煤气中毒和和氰化物氰化物中中毒的原

8、理，遇到这种情况可以使用其他与毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝静脉注射亚甲基蓝的方法来救治。的方法来救治。一氧化碳中毒一氧化碳中毒竞争性地竞争性地抑制抑制O O2 2和血红蛋白和血红蛋白的结合的结合氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒机制机制：氰化物和硫化物通过抑制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血线粒体血红素氧化酶红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。量产生。血红素氧化酶血红素氧化酶n n血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种血红素氧化酶

9、是血红素降解过程中的一种限速酶限速酶，有，有3种亚型种亚型:HO-1、HO-2和和HO-3，HO-1为诱导型血红素氧化酶，是一种急为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是性应激反应蛋白，所降解的产物是CO、铁、铁和胆红素和胆红素，具有，具有扩张血管和抗氧应激损伤扩张血管和抗氧应激损伤等保护作用。等保护作用。铅中毒铅中毒机制机制：铅可抑制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。血。治疗治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二二巯基丙醇等。巯基丙醇等。n

10、 n铅可以抑制血红素的合成血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血贫血，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。湖州血铅事件湖州血铅事件n n2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标332人，其中职工及家属327人，村民5人。超标人员中，成人233人(其中企业职工232人、村民1人)，儿童儿童99人(其中企业职工子女95人、村民子女4人)。2009年以来各地血铅事件年以来各地血铅事件 n n2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强电池厂电池厂停产。n n2009年10月，“铅都”

11、河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，32家小铅厂小铅厂停产整顿。n n 2010年1月，江苏大丰市51名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔电源电源有限公司为污染源。n n2010年3月，四川隆昌县94名村民血铅异常，其中儿童88人，忠义合金合金有限公司被令停产。n n2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“小氰池小氰池”提金所致。n n2011年1月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达100多名，认定博瑞电源电源有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。n n2011年3月，浙江台州上陶村等3个村庄共检测597人，血铅超标168人，其中儿童53人，需要驱铅治疗3人。这是一起由台州

12、市速起蓄电池蓄电池有限公司引起的铅污染事件高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：高铁血红蛋白形成：FeFe2+2+代表药物代表药物：伯氨喹、非那西丁：伯氨喹、非那西丁作用机理作用机理（非那西丁）：其代谢产物（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚对氨苯乙醚通通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现高铁血红蛋白血症，出现发绀发绀等缺氧症状。等缺氧症状。FeFe3+3+非那西丁非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力代谢产物均具有高氧化能力 发绀氧化溶血氧化溶血原因：原因：1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如药物如非那西丁非那西丁

13、2）出现异常血红蛋白）出现异常血红蛋白M或或H3）有）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等磺胺类、亚甲兰等机制：机制：葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏，缺乏，红细胞不能维红细胞不能维持足够量持足够量还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在，所以氧化剂药物得以在红细胞内红细胞内形成过氧化氢形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽氧化谷胱甘肽，使血红蛋使血红蛋白发生氧化及变性白发生氧化及变性，在细胞内沉淀，在细胞内沉淀海因小体海因小体（Heinz Heinz bodies,bodies,亨氏小体）。亨氏小体）。

14、海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因海因小体小体小体小体溶血性贫血（溶血性贫血（溶血性贫血（溶血性贫血（Heinz body anemia)Heinz body anemia)Heinz body anemia)Heinz body anemia)。光镜下的海因小体光镜下的海因小体 伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PDG-6-PDG-6-PDG-6-PD缺乏者）：缺乏者）：缺乏者）：缺乏

15、者）：6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖酸盐磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSSGGSHGSHFeFe3+3+FeFe2+2+G-6-PDG-6-PD谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶NADPNADPNADPHNADPH伯氨喹伯氨喹三、骨髓抑制（bone marrow suppressionbone marrow suppression）机制机制：骨髓骨髓是是红血球红血球生成的地方，但这个生成的地方，但这个过程会因骨髓抑制而减慢或停止。由于过程会因骨髓抑制而减慢或停止。由于体内不能产生体内不能产生白血球白血球抵抗入侵的抵抗入侵的细菌细菌及及病毒病毒，会很容易引致有生命危险的感染。，会很容易引致有

16、生命危险的感染。而且由于而且由于缺乏红血球及缺乏红血球及血小板血小板，亦有导，亦有导致致贫血贫血及严重出血。及严重出血。化疗后骨髓抑制的分级表化疗后骨髓抑制的分级表 分级表意义分级表意义n n（1）它限定化疗疗程的间隔时间）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周周进行一次；进行一次；n n（2）涉及对涉及对2度骨髓抑制的处理度骨髓抑制的处理。对于。对于3度度和和4度骨髓抑制度骨髓抑制必须给予干预必须给予干预已经成为共识，已经成为共识，但对于但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；有助于决策；n n（3）有助于及早发现骨髓抑制有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗