307广州深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素.ppt

1、-1-深部抗真菌药物血药浓度的常深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素见影响因素影响药物血药浓度的常见因素药物药物间相互作用间相互作用药代学个体间药代学个体间差差异：年龄、肥胖、肝肾功能、异：年龄、肥胖、肝肾功能、心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗传因素、环境因素等传因素、环境因素等药物本身：生物利用度，生物药剂学的范畴，药物本身：生物利用度，生物药剂学的范畴，包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工艺、储存和运输等艺、储存和运输等2系统性抗真菌药系统性抗真菌药多烯类：多烯类：两性霉素两性霉素B B、两性霉素、

2、两性霉素B B脂质体、脂质体、制霉菌素制霉菌素 唑类：咪唑类唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑酮康唑、咪康唑 、克霉唑、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑、益康唑、奥昔康唑 三唑类三唑类 氟康唑、伊曲康唑氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌康唑泊沙康唑和雷乌康唑棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬净、卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净阿尼芬净、米卡芬净丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬；其他：其他：5-5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素多烯类药物相互作用主要机制多烯类药物相互作用主要机制两性霉素两性霉素B B类药

3、物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B B类药物对细胞膜的类药物对细胞膜的药理作用药理作用（两性霉素（两性霉素B B引起肾毒性：远端和近端肾小管受损，入引起肾毒性：远端和近端肾小管受损，入球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质紊乱）紊乱）两性霉素两性霉素B B类药物的药理作用可致：类药物的药理作用可致：增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）（氨基糖苷类、环孢素、

4、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等）（氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等）减少某些药物的排出减少某些药物的排出（5-5-氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53,95113Expert Opin Pharmacother 2005;6:223143两性霉素B的药物相互作用药物药物机制机制注释注释环孢素，FK506，抗肿瘤药，氨基糖苷类抗生素，万古霉素等肾毒性加重肾毒性建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂氨基糖苷类抗生素糖皮质激素电解质紊乱致体液平衡紊乱和电解质紊乱建议：血肌酐、

5、尿素氮和电解质水平监测 如需要，补充电解质地高辛继发于低钾血症增加心脏自律性和抑制钠-钾泵5-氟胞嘧啶经肾脏清除减少骨髓抑制2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53,95113Expert Opin Pharmacother 2005;6:223143唑类药物相互作用的主要机制唑类药物相互作用的主要机制pHpH值的改变值的改变:低低pHpH增加伊曲康唑增加伊曲康唑/泊沙康唑吸收泊沙康唑吸收CYPCYP介导的生物转化过程介导的生物转化过程P-P-糖蛋白介导的相互作用糖蛋白介导的相互作用UDP-UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？葡萄糖醛酸转移酶介导的生物

6、转化过程？Expert Opin Pharmacother 2005;6:223143Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):8428542009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53,95113CYPCYPCytochrome P450Cytochrome P450之缩写之缩写人体人体P450P450家族（共家族（共1818）及亚族（共）及亚族（共4343），与药物代谢相关的），与药物代谢相关的主要是主要是CYP1-4CYP1-4家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1，2B62C2C8，

7、2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A7CYP44B4B1Current Drug Targets,2004,5,573-579三唑类与三唑类与CYPCYPDodds Ashley ES,CID 2006;43:S28-39P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）一类能量依赖性的转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，外排泵功能在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞PGP经被动 扩散进入细胞外细胞膜细胞内=亲脂性药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑抑制剂NoYesNoYes底物YesYesNoYesDodds Ashl

8、ey ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854三唑类与其它药物的相互作用三唑类与其它药物的相互作用Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑环孢素环孢素 环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin

9、(157%)环孢素血药浓度 环孢素AUC(1,7 fold)环孢素血药谷浓度他克莫司他克莫司 他克莫司血药浓度(5 fold)他克莫司血药浓度 他克莫司AUC(3 fold),Cmax(2 fold)他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司西罗莫司西罗莫司血药浓度西罗莫司血药浓度西罗莫司AUC(11 fold),Cmax(7 fold)西罗莫司血药浓度(9 fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-免疫抑制剂的药物剂量调整免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量环孢素剂量他克莫司剂量他克

10、莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑氟康唑200 mg/d200 mg/da a21-50%40%50-70%伊曲康唑伊曲康唑a a50-60%50-60%No data伏立康唑伏立康唑50%开始伏立康唑治疗时剂量减半b66%开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b90%禁止合用b泊沙康唑泊沙康唑0-30%开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c75-80%开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationa:No guidance on dosage adjustm

11、ent according to prescribing informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):8

12、42854参数参数环孢素环孢素他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司目标谷浓度+肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)+神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)+高血压+血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+葡萄糖水平+a:monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsa:monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb:monitor for total cholester

13、ol and triglyceride levelsb:monitor for total cholesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen;Scr=serum creatinine concentrationBUN=blood urea nitrogen;Scr=serum creatinine concentration三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-建议进行临床监测建议进行临床监测Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854三唑类与免

14、疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-小结小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,50%,第三天减少第三天减少70%70%，第，第1414天减少天减少75%75%需要临床证实需要临床证实唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要免疫抑制剂水平至少需要7-107-

15、10天恢复天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者应或者GVHDGVHD发展发展严密的监测免疫抑制剂的浓度严密的监测免疫抑制剂的浓度Mahnke CB,Pediatr Transplant 2003;7:474-8Saad AH,Pharmacother 2006;26:1730-44所有唑类抗真菌药和大剂量所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素糖皮质激素同时给同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊

16、曲康唑伊曲康唑:甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold4 fold）地塞米松的药物暴露（地塞米松的药物暴露（3-4 fold3-4 fold）布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 1.5-4 foldfold）强的松龙暴露时间和半衰期（强的松龙暴露时间和半衰期（13 13 30%30%）三唑类与糖皮质激素的药物相互作用三唑类与糖皮质激素的药物相互作用Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗三唑类与化疗药的药物相互作用三唑类与化疗药的药物相互作用药物药物相互作用相互作用建议建议环磷酰胺白消安长春新碱伊曲康唑：-环磷酰胺的药物暴露：血肌酐和胆红素水平-白消安Cmax 和AUC-长春新碱诱导的毒副作用发生的风险：包括高血压、癫痫发作、E