29β-内酰胺类抗生素.ppt

1、第三十六章第三十六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物包括：包括：1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素 3、非典型的、非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素化学结构化学结构均含有均含有-内酰胺环内酰胺环，抗菌机制、耐抗菌机制、耐药机制基本相同。药机制基本相同。一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述 青霉素类：青霉素类：青霉素类：青霉素类：6-6-6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸头孢类：头孢类：头孢类：头孢类：7-7-7-7-氨基头孢烯酸氨基头

2、孢烯酸氨基头孢烯酸氨基头孢烯酸1、基本结构、基本结构-内酰胺环内酰胺环-内酰胺环内酰胺环，为抗菌活性之关键。，为抗菌活性之关键。天然青霉素（天然青霉素（PG）青霉素青霉素G G（penicillin G），是），是5 5种青霉素（种青霉素（X X，F F，G G，K K，双，双H H）之一）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。故应临用现配。本药剂量用国际单位本药剂量用国际单位U U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mgmg为剂量单位。为剂量单位。青霉素发现者、英国青霉素

3、发现者、英国科学家科学家弗莱明弗莱明霍华德霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩弗罗里与弗莱明、钱恩同获同获19451945年诺贝尔生理学和医学年诺贝尔生理学和医学奖奖 青霉素青霉素 G（Penicillin G）第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【药动学】1.囗服无效囗服无

4、效(为什么？为什么？)2.肌注吸收迅速肌注吸收迅速 3.分布广，不易透过血脑屏障分布广，不易透过血脑屏障(脑组织发炎脑组织发炎时可以透过吗？时可以透过吗？)4.经肾小管排泌经肾小管排泌 5.延长青霉素作用时间有哪些方法？延长青霉素作用时间有哪些方法？u抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌杀菌作用靶点：作用靶点：青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。其中，最重要的一种是其中，最重要的一种是转肽酶转肽酶。u激活细菌

5、自溶酶激活细菌自溶酶 细菌自溶细菌自溶 抗菌作用机制抗菌作用机制 细菌细胞壁位于细胞质膜之外，细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构细菌的细胞结构粘肽交粘肽交叉联结叉联结 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)细胞壁细胞壁转肽酶转肽酶-内酰胺环内酰胺环+PBPS自溶酶活化自溶酶活化 抑抑 制制水分内渗水分内渗菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形缺损缺损细菌裂解、死亡细菌裂解、死亡给药前给药前给药后给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用对葡萄球菌的杀菌作用抗菌特点：抗菌特点：1.对对 G作用强，对作用强，对G作用弱作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对繁殖期细菌作用

6、强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性的影响，故对人体几无毒性 【抗菌作用】重点重点主要病源微生物主要病源微生物细菌细菌肺肺炎炎链链球球菌菌绿绿脓脓杆杆菌菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌主要病源微生物主要病源微生物表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌主要病源微生物主要病源微生物【临床应用】敏感菌感染的首选药，敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。但须病人对青霉素不过敏。1.溶血性链球菌引起的溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎咽炎、扁桃体炎等；等；草绿色链球菌引起的心内

7、膜炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的肺炎球菌引起的大叶性肺炎大叶性肺炎、脓胸；、脓胸；脑膜炎球菌引起的脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋球菌引起的淋病淋病；2.白喉、破伤风白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；毒素；3.钩端螺旋体病、钩端螺旋体病、梅毒梅毒、回归热；、回归热；4.放线菌病放线菌病5.预防感染性心内膜炎预防感染性心内膜炎【不良反应】重点重点1.局部反应局部反应S高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）S局部肌肉疼痛，局部周围神经炎局部肌肉疼痛，局部周围神经炎S青青霉霉

8、素素脑脑病病：鞘鞘内内注注射射或或大大剂剂量量静静滴滴引引起起腱腱反反射射增增强强、肌肌肉肉痉痉挛挛、抽抽搐搐、昏昏迷迷等等神神经经系系统统反反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者S大剂量应用（大剂量应用（4000万万U/d）致凝血障碍）致凝血障碍2.赫氏反应赫氏反应 用用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释）短时间内被杀灭的大量

9、螺旋体裂解释 放内毒素放内毒素 预防：初次小剂量给药预防：初次小剂量给药 3.过敏反应过敏反应 主要不良反应主要不良反应 u注射后注射后1-2周内出现的症状：周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 u注射后立即出现的症状：注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）内倒地不起）重点重点过敏性休克过敏性休克 表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症血压下降、脉搏细弱、心

10、律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症过敏反应预防原则过敏反应预防原则一问一问二试二试三观察三观察四治疗四治疗过敏性休克抢救原则过敏性休克抢救原则 争分夺秒争分夺秒 防治：重在预防防治：重在预防u详细询问病史；详细询问病史；u用药前必须用药前必须皮试皮试；u青霉素需现配现用；青霉素需现配现用；u注射青霉素后必须至少观察注射青霉素后必须至少观察3030分钟；分钟；u严格掌握适应症，避免局部用药；严格掌握适应症，避免局部用药；u必须备好急救药品和急救设备。必须备好急救药品和急救设备。u 皮试适应症：皮试适应症：皮试适应症：皮试适应症：初、三、换初、三、换初、三、

11、换初、三、换 第一次用药需作皮试；第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；更换批号需重作皮试；停药停药3 3天以上重作皮试；天以上重作皮试；u剂量：剂量：剂量：剂量：10-20 IU/0.1ml10-20 IU/0.1mlu部位：部位：部位：部位：前臂曲侧皮内，注射后观察前臂曲侧皮内，注射后观察前臂曲侧皮内，注射后观察前臂曲侧皮内，注射后观察30 min30 min；u阳性：阳性：局部红肿、肿块局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应，痒、全身反应u注意事项：注意事项：空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应空腹时注射青霉素应该注意低血糖

12、反应 皮试阳性者禁用青霉素皮试阳性者禁用青霉素 抢救u停药；停药；u皮下或肌内注射皮下或肌内注射0.1%肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明症状未明显缓解者每隔约显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；分钟重复注射一次；u建立静脉通道，给予建立静脉通道，给予糖皮质激素、糖皮质激素、H H1 1-受体阻断剂受体阻断剂等，等，以增强疗效，防止复发；以增强疗效，防止复发；u其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。细菌对细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：床上非常普遍：1942年青霉素年青霉素G

13、开始临床使用，开始临床使用，1947年年就有耐药性的报道了；就有耐药性的报道了；目前报道目前报道100%以上的致病性大肠杆菌以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。对氨苄青霉素耐药。耐药性问题耐药性问题产生水解酶产生水解酶-内酰胺酶内酰胺酶u窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素u广谱酶：水解青霉素和头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶u超超广广谱谱酶酶：水水解解第第三三代代头头孢孢菌菌素素和和单单环环-内内酰酰胺类胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生细菌耐药机制细菌耐药机制 牵制机制制机制大大量量-内内

14、酰酰胺胺酶酶与与广广谱谱青青霉霉素素和和第第二二、三三代代头头孢孢菌菌素素迅迅速速牢牢固固结结合合后后，使使药药物物停停留留于于G-菌菌胞膜外间隙，不能到达靶点胞膜外间隙，不能到达靶点发发挥挥抗菌作用抗菌作用当当存存在在两两种种或或两两种种以以上上细细菌菌时时，其其中中一一种种耐耐药药菌菌有有“牵牵制制机机制制”，同同时时也也使使另另一一种种细细菌菌(可可能能是是敏敏感感菌菌)受受到到保保护护另另一一种种表表现现形形式式的的“牵制牵制”PBPs组成和功能发生变化组成和功能发生变化Z耐药菌株降低耐药菌株降低PBPs与与-内内酰酰胺胺类亲类亲和力和力Z耐耐药药菌株增加菌株增加PBPs合成合成 Z耐

15、耐药药菌株菌株产产生新的生新的PBPs胞壁外膜通透性改变胞壁外膜通透性改变大肠杆菌大肠杆菌突变，突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白白对对-内内酰酰胺胺类类天然耐天然耐药药细细胞胞壁壁外膜外膜糖糖 肽肽细胞膜细胞膜膜膜间隙间隙自溶酶减少自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶原因：细菌缺少自溶酶【药物相互作

16、用】u与丙磺舒合用与丙磺舒合用效能效能u与氨基苷类合用与氨基苷类合用协同，协同，但不能混合静注但不能混合静注u与抑菌药合用与抑菌药合用效能效能u不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与重金属，铜、锌、汞配伍u不能与氨基酸营养液合用不能与氨基酸营养液合用（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素耐酸青霉素类耐酸青霉素类 耐酶青霉素类耐酶青霉素类 广谱青霉素类广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于主要作用于G-菌的青霉素菌的青霉素 1.耐酸青霉素类耐酸青霉素类苯氧青霉素类苯氧青霉素类 青霉素青霉素V（penicillinV）非奈西林（非奈西林（phenethicillin）特点：特点：耐酸不耐酶耐酸不耐酶可口服可口服抗菌谱与青霉素同抗菌谱与青霉素同用于轻症感染用于轻症感染2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 异唑类青霉素异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、氟氯西林 特点：特点：耐酸耐酶耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障 主要用于主要用于耐耐PG的金葡菌的金葡菌感染感染