-晚期肝癌系统治疗的现状与进展.pptx

1、南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷晚期肝癌系统治疗的现状和进展中国是肝癌的重灾区！肝癌：世界常见，中国高发GlobalCancerStatistics,2012发病位居第6位，死亡高居第2位。p2017年10月5日，JAMA肿瘤学发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果；p26年间，肝癌（新发）病例增加了75；p2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。1、JAMAOncol,2017.中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在

2、增加！国家癌症中心：2018全国最新癌症报告2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，肝癌发病位居第4位，死亡高居第2位。预计2015年，肝癌新发病例可达46.6万，死亡42.2万。北美n=2326欧洲n=3673中国大陆中国大陆n=8683中国台湾n=1587韩国n=1227日本n=534平均年龄(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC发病相关因素,n(%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(

3、39)1590(46)255(3)489(31)112(10)284(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC 分期,n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158

4、(51)3606(55)250(17)605(53)53(12)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)Park JW,et al.,Liver Int.2015*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和感染多和BCLC分期晚等。分期晚等。原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图http:/ 个月个月45(40-51)29(22-37)18 个月个月 30%(25-36)15%(9-22)24 个月个月21%(15-26)11%(5-17)30 个月个月16%(10-22)9%(3-15

5、)存活率,%(95%CI)2瑞戈非尼瑞戈非尼(n=379)安慰安慰剂(n=194)中位中位 OS10.6个月个月(9.1,12.1)7.8个月个月(6.3,8.8)HR:0.63(95%CI,0.50-0.79);P0.0001死亡风险降低 37%瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)随机化后时间(月)存活率(%)BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.瑞戈非尼首个被证实二线瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益显著获益主要终点：OS亚组风险比(95%CI)n/事件风险比(95%CI)年龄组：65岁315/2530.64(0.50,0.83)6

6、5岁259/2060.68(0.51,0.90)男性504/4050.63(0.51,0.77)女性69/540.79(0.45,1.38)地理区域：亚洲216/1770.62(0.45,0.84)世界其他地区357/2820.66(0.51,0.84)ECOG评分:0377/2870.60(0.47,0.76)1196/1720.72(0.52,0.99)AFP:400ng/mL324/2520.64(0.49,0.86)400ng/mL249/2070.65(0.50,0.92)Child-Pugh评分:A5362/2720.60(0.47,0.78)A6199/1770.70(0.52,

7、0.95)肝外扩散(EHS):否161/1290.89(0.62,1.30)是412/3300.57(0.46,0.72)大血管侵犯(MVI):否409/3150.63(0.50,0.79)是164/1440.66(0.46,0.98)乙型肝炎:否357/2910.71(0.56,0.90)是216/1680.55(0.40,0.76)丙型肝炎:否454/3590.60(0.48,0.74)是119/1000.85(0.56,1.29)酒精摄入:否428/3390.59(0.47,0.74)是145/1200.78(0.54,1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰剂更好*2017年

8、1月23日AFP,甲胎蛋白;CI,置信区间;ECOGPS,东部肿瘤合作组体力状况评分;OS,总生存期BruixJ,etal.PresentedattheESMO2017;Barcelona,Spain.RESORCE在预设亚组中观察到一致的在预设亚组中观察到一致的OS获益获益OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)中位PFS3.1个月(2.8,4.2)1.5个月(1.4,1.6)HR:0.46(95%CI,0.37-0.56);P0.0001疾病进展或死亡风险降低 54%瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)PFS率(%)随机化后时间(月)mRECI

9、ST瑞戈非尼瑞戈非尼 n=379安慰安慰剂 n=194最佳总缓解*完全缓解(CR)1%(2;1-2)0 部分缓解(PR)10%(38;7-14)4%(8;2-8)疾病稳定54%(206;49-59)32%(62;26-39)非CR/非PD1%(1;0-2)0 PD23%(86;19-27)56%(108;48-63)不可评估5%(19;3-8)4%(8;2-8)未评估7%(27;5-10)4%(8;2-8)临床进展23%(86;19-27)21%(40;15-27)客观缓解(CR+PR)*11%(40)4%(8)疾病控制*65%(247)36%(70)RESORCE中位中位PFS增加一倍增加一

10、倍次要终点：PFS一线治疗二线治疗一线索拉非尼进展序贯二线瑞戈非尼一线索拉非尼进展序贯二线瑞戈非尼*瑞戈非尼治疗瑞戈非尼治疗患者死亡患者死亡总总生存生存(OS)(OS)瑞戈非尼瑞戈非尼:10.6:10.6个月个月开始开始索拉非尼治疗索拉非尼治疗瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后10周内开始周内开始患者在接受索拉非尼治疗的最后患者在接受索拉非尼治疗的最后20天或天或28天里接受索拉非尼的剂天里接受索拉非尼的剂量应量应400mg/天，天，Child-Plugh A，ECOG：0或或1在序贯瑞戈非尼治疗的患者中在序贯瑞戈非尼治疗的患者中从开始索拉非尼治疗到患者死亡总生存

11、期达从开始索拉非尼治疗到患者死亡总生存期达2626个月个月RESORCE探索性研究：序贯治疗全程探索性研究：序贯治疗全程OS达达26个月个月FinnRS,etal.2017ASCO-GIAbstract344.RESORCE探索性分析研究证实N-S序贯mOS达26个月治疗中的不良事件与药物相关的不良事件瑞戈非尼n=374安慰剂n=193瑞戈非尼n=374安慰剂n=193任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲劳41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血压31%15%1%6%5%023%1

12、3%1%5%3%0胆红素升高29%10%1%18%8%3%19%6%1%4%2%0AST升高25%10%1%20%10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0贫血16%4%1%11%5%1%6%1%1%1%1%0低磷酸盐血症10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基转移酶;HFSR，手足皮肤反应;NA，不适用（NCI-CTCAEv4.03）RESORCE研究结果：不良反应RESORCE研究结论pRESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者

13、的OS改善有显著的统计学和临床意义患者的死亡风险降低了37%(HR0.63;95%CI0.500.79P0.0001)mOS10.6个月vs7.8个月在预先定义的亚组都有生存获益p瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善，且在预先设定的亚组也有获益p不良事件是可控的，且与已知的安全性一致p2017年4月27日，美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症：用于治疗索拉非尼经治的HCC患者；2017年12月12日，CFDA也批准了同一适应症。REFLECT研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的期临床研究种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1-3,FGFR1-4,KIT,RETandPDGFRs。

14、REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多中心期临床研究20分层因素:地区（亚太地区与西方国家）门静脉入侵和/或肝外扩散（是或否）ECOG-PS（0或1分）体重（60kg或60kg）仑伐替尼（N=478）12mg（体重60kg）或8mg（体重60kg）QD索拉非尼（n=476）400mgBID不可切除的肝癌患者（N=954）未接受过任何全身化疗BCLCB或C期根据mRECIST标准至少有一处靶样器官Child-Pugh评分A级ECOG-PS0或1分良好的组织功能排除50肝占位，明显胆管浸润，门静脉主干有浸润的患者随随机机1:1主要目的：总生存期次要目的：-研究者采用mRECI

15、ST标准评价PFS,TTP,ORR-生活质量：欧洲癌症研究和治疗组织的QLQ-C30及肝细胞癌特异性QLQ-HCC18-安全性和耐受性-药代动力学和药代动力学/药效评估生存期随访患者特征-1类别亚组总人群中国大陆台湾香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)平均年龄（岁）61.361.255.657.2性别,n(%)男性405(85)401(84)127(88)117(81)女性73(15)75(16)17(12)27(19)地域,n(%)西方157(33)157(33)00亚太321(67)319(67)144(100)144(100)体重(

16、kg)60,n(%)153(32)146(31)54(38)52(36)60,n(%)325(68)330(69)90(63)92(64)ECOGPS,n(%)0304(64)301(63)64(44)66(46)1174(36)175(37)80(56)78(54)MVI和/或EHS,n(%)是329(69)336(71)95(66)92(64)否149(31)140(29)49(34)52(36)Child-Pugh分级标准，n(%)A475(99)471(99)144(100)144(100)B3(1)5(1)00BCLC分期,n(%)B:中期104(22)92(19)21(15)24(17)C:晚期374(78)384(81)123(85)120(83)患者特征-2类别亚组总人群中国大陆台湾香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)每例患者累及的疾病部位,n(%)1207(43)207(44)66(46)70(49)2167(35)183(38)52(36)50(35)3103(22)86(18)26(18)24(17)慢性肝病