β-内酰胺类抗生素-13-1-241.ppt

1、2013-1-24-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有内酰胺类抗生素是指化学结构中含有内酰胺类抗生素是指化学结构中含有-内酰胺环内酰胺环内酰胺环的一类抗生素。的一类抗生素。的一类抗生素。定义定义定义定义定义定义青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型非典型-内酰胺类内酰胺类-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂分类分类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类 其他其他-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂作用机制作用机制作用于作用于青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）,抑制细菌细胞抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障膨胀裂解；细菌自壁合

2、成，菌体失去渗透屏障膨胀裂解；细菌自溶酶溶解溶酶溶解PBPsPBPs数目、种类、分子大小及与数目、种类、分子大小及与-内酰胺类抗内酰胺类抗生素亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异生素亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异哺乳动物的细胞哺乳动物的细胞无细胞壁无细胞壁，故，故-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素对人毒性很小素对人毒性很小对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌作对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌作用较静止期强用较静止期强耐药机制耐药机制产生水解酶：产生水解酶：200200余种余种与药物结合：陷阱机制或牵制机制与药物结合：陷阱机制或牵制机制改变改变PBPsPBPs：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（：耐

3、甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）改变菌膜通透性：大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌铜绿改变菌膜通透性：大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌铜绿假单胞菌假单胞菌增强药物外排：非特异性、多重性耐药。如大肠埃增强药物外排：非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌等希菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌等缺乏自溶酶：金黄色葡萄球菌缺乏自溶酶：金黄色葡萄球菌耐药机制耐药机制作用特点作用特点时间依赖性时间依赖性当当4 4MICMIC时，杀菌效应便达到饱和程度，再继续时，杀菌效应便达到饱和程度，再继续增加血药浓度，增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应；浓度低于

4、特点：无首次接触效应；浓度低于MICMIC，不能抑制，不能抑制细菌生长，浓度达到细菌生长，浓度达到MICMIC，可有效杀灭细菌，可有效杀灭细菌 一般一般24h24h内有内有50%-60%50%-60%时间血药浓度超过时间血药浓度超过 MICMIC为宜为宜给药方式：每给药方式：每3-43-4个半衰期给药个半衰期给药1 1次次青霉素类青霉素类按抗菌谱和耐药性按抗菌谱和耐药性窄谱青霉素类：青钠、苄星青霉素窄谱青霉素类：青钠、苄星青霉素耐酶青霉素类：甲氧西林、苯唑西林耐酶青霉素类：甲氧西林、苯唑西林广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：哌拉西林抗铜

5、绿假单胞菌广谱青霉素类：哌拉西林抗革兰阴性菌青霉素类：美西林抗革兰阴性菌青霉素类：美西林弗莱明弗莱明/弗弗/钱钱获诺奖获诺奖美国制药企业美国制药企业 大批量生产大批量生产弗洛里、钱恩弗洛里、钱恩 提取高纯提取高纯P亚历山大亚历山大弗莱明弗莱明 意外发现意外发现1928193919421945青霉素发现史青霉素发现史青霉素结构与功能青霉素结构与功能青霉素G为天然青霉素，其余均为半合成青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）：由噻唑环和-内酰胺环骈合而成，为抗菌活性重要部分侧链（CO-R）：主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关窄谱青霉素类窄谱青霉素类青霉素青霉素G G化学性质较稳定，抗菌作用强、

6、产量高、毒化学性质较稳定，抗菌作用强、产量高、毒性低、价廉性低、价廉PGPG为一有机酸，常用钠盐及钾盐，干燥粉末稳定，溶为一有机酸，常用钠盐及钾盐，干燥粉末稳定，溶于水后极不稳定，易被热、酸、碱、醇、氧化剂、金于水后极不稳定，易被热、酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏属离子分解破坏放置放置24h24h大部分降解失效，还可生成具有抗原性降解大部分降解失效，还可生成具有抗原性降解产物，应临用现配产物，应临用现配PGPG半衰期约为半衰期约为0.5-1h0.5-1h，苄星青霉素半衰期约为，苄星青霉素半衰期约为13-24h13-24h窄谱青霉素类窄谱青霉素类抗菌谱抗菌谱大多数大多数G G球菌：溶链、肺

7、球、草链、不耐药金葡球菌：溶链、肺球、草链、不耐药金葡和表葡和表葡 G G杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌菌、破伤风梭菌G G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌少数少数G G杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体、放线杆菌等螺旋体、放线杆菌等G+球菌和杆菌G-球菌螺旋体临床临床临床临床应用应用应用应用窄谱青霉素类（首选药）窄谱青霉素类窄谱青霉素类不良反应不良反应变态反应：最常见，变态反应：最常见，1%-10%1%-10%；过敏性休克；过敏性休克0.4-1/0.4-1

8、/万。因青万。因青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA6-APA高高分子聚合物所致。分子聚合物所致。防治变态反应：青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；防治变态反应：青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3d3d以上或换批号者须做皮试；注射液以上或换批号者须做皮试；注射液临用现配；发生过敏性休克，皮下或肌注肾上腺素临用现配；发生过敏性休克，皮下或肌注肾上腺素赫氏反应：大量病原体被杀死后释放的物质引起赫氏反应：大量病原体被杀死后释放的物质引起窄谱青霉素类窄谱青霉素类药物相互作用药物相互作用丙磺舒、乙

9、酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制其从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高其从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，与抑菌剂（磺胺内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，与抑菌剂（磺胺类、红霉素类、四环素类等）谨慎合用类、红霉素类、四环素类等）谨慎合用不能与重金属配伍，以免影响活性不能与重金属配伍，以免影响活性氨基酸营养液可增强氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌配伍禁忌耐酶青霉素类耐酶青霉素类通过改变青霉素化学结构侧链，通过空间通过改变青霉素化学结构侧链，通过空间位置障

10、碍作用保护位置障碍作用保护-内酰胺环不易被酶内酰胺环不易被酶水解水解甲氧西林是第一个耐酶青霉素，不耐酸甲氧西林是第一个耐酶青霉素，不耐酸抗菌作用抗菌作用PGPG广谱青霉素类广谱青霉素类耐酸、不耐酶，可口服，对耐酸、不耐酶，可口服，对G G和和G G-都有杀菌作用都有杀菌作用疗效与疗效与PGPG相当相当对对G G-杆菌杆菌有较强抗菌作用，如伤寒沙门菌、副伤有较强抗菌作用，如伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等；对贺菌等；对粪链球菌粪链球菌作用优于作用优于PGPG；对球菌、；对球菌、G G杆杆菌、螺旋体不及菌、螺旋体不及PGPG

11、；对铜绿假单胞菌无效；对铜绿假单胞菌无效抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗菌谱与氨苄西林相似（广谱），尤其对抗菌谱与氨苄西林相似（广谱），尤其对铜绿假单胞菌有特效，对耐氨苄西林的大铜绿假单胞菌有特效，对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。肠埃希菌仍有效。哌拉西林哌拉西林对脆弱类杆菌对脆弱类杆菌和多种厌氧菌亦敏感和多种厌氧菌亦敏感不耐酶不耐酶抗革兰阴性杆菌青霉素类抗革兰阴性杆菌青霉素类对对G G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对效，对G G+菌作用弱菌作用弱为为抑菌药抑菌药头孢菌素类头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性按抗菌谱、耐药性和肾毒性第一代：头孢

12、唑啉、头孢拉定（康良）、头孢硫脒（仙第一代：头孢唑啉、头孢拉定（康良）、头孢硫脒（仙力素）力素）第二代：头孢呋辛（西力欣、联邦赛福欣）、头孢克洛第二代：头孢呋辛（西力欣、联邦赛福欣）、头孢克洛（希刻劳）、头孢替安（佩罗欣）、头孢丙烯（希刻劳）、头孢替安（佩罗欣）、头孢丙烯第三代：头孢哌酮、头孢曲松（罗氏芬、头孢三嗪）、第三代：头孢哌酮、头孢曲松（罗氏芬、头孢三嗪）、头孢噻肟（凯福隆）、头孢他定（锋洛欣）、头孢地尼头孢噻肟（凯福隆）、头孢他定（锋洛欣）、头孢地尼（希福尼）（希福尼）第四代：头孢吡肟（马斯平、信力威）第四代：头孢吡肟（马斯平、信力威）头孢菌素结构与功能头孢菌素结构与功能由真菌培养液

13、中提取水解而成由真菌培养液中提取水解而成母核母核7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA），为抗菌活性重要部分），为抗菌活性重要部分与青霉素有相似的理化特性、生物活性、作用机制和与青霉素有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用临床应用各代头孢菌素抗菌谱比较各代头孢菌素抗菌谱比较代别代别抗抗G+G+抗抗G-G-一代一代+二代二代+三代三代+四代四代+各代头孢菌素特点各代头孢菌素特点第一代：不耐酶。较理想为头孢唑啉，需注意肾毒性；第一代：不耐酶。较理想为头孢唑啉，需注意肾毒性；头孢拉定抗菌作用较弱，但毒性低、不含钠，适用于老头孢拉定抗菌作用较弱，但毒性低、不含钠，适用于老年人

14、、心功能不全等年人、心功能不全等第二代：较耐酶。抗菌谱较一代广，对厌氧菌有一定作第二代：较耐酶。抗菌谱较一代广，对厌氧菌有一定作用。头孢呋辛对酶稳定、几无肾毒性，可过用。头孢呋辛对酶稳定、几无肾毒性，可过CSFCSF。第三代：耐酶。头孢他定对绿脓、沙雷菌属作用最优；第三代：耐酶。头孢他定对绿脓、沙雷菌属作用最优；头孢曲松可过头孢曲松可过CSFCSF，t t1/21/2:8h,40%:8h,40%自胆汁排泄；头孢哌酮对自胆汁排泄；头孢哌酮对酶不稳定，酶不稳定，70%70%经胆汁排泄，可引起凝血功能障碍经胆汁排泄，可引起凝血功能障碍第四代：对广谱第四代：对广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定头孢菌素不良

15、反应头孢菌素不良反应常见常见过敏反应（皮疹、荨麻疹等），过敏性休克罕见。过敏反应（皮疹、荨麻疹等），过敏性休克罕见。与青霉素类有交叉过敏现象，青霉素过敏者约有与青霉素类有交叉过敏现象，青霉素过敏者约有5-10%5-10%对头对头孢菌素类发生过敏孢菌素类发生过敏肾毒性肾毒性一代头孢大剂量使用时出现肾毒性；二代较之减轻；三代一代头孢大剂量使用时出现肾毒性；二代较之减轻；三代对肾脏基本无毒；四代几无肾毒性对肾脏基本无毒；四代几无肾毒性头孢菌素类药物相互作用头孢菌素类药物相互作用与氨基糖苷类、强效利尿药等有肾毒性与氨基糖苷类、强效利尿药等有肾毒性药物合用可加重肾损害药物合用可加重肾损害与乙醇同时应用可

16、产生与乙醇同时应用可产生“醉酒样醉酒样”反应，反应，药物治疗期间或停药药物治疗期间或停药3 3天内应忌酒天内应忌酒第三代头孢主要品种比较第三代头孢主要品种比较品种品种抗肠杆菌科抗肠杆菌科抗绿脓杆菌抗绿脓杆菌耐酶耐酶排泄排泄其它其它噻肟噻肟+耐耐肾肾肝内代谢肝内代谢哌酮哌酮+不耐不耐肝胆肝胆出血倾向出血倾向难入难入CSF曲松曲松+-+耐耐肝胆肝胆半衰期长半衰期长易入易入CSF他啶他啶+耐耐肾肾适用于免适用于免疫缺陷者疫缺陷者其他其他-内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）、西司他丁（泰能）、美罗培南（美平）、帕尼培南倍他米隆美罗培南（美平）、帕尼培南倍他米隆（克倍宁）（克倍宁）头霉素类：头孢西丁（信希汀）、头孢美头霉素类：头孢西丁（信希汀）、头孢美唑（先锋美他醇）唑（先锋美他醇）氧头孢烯类：拉氧头孢氧头孢烯类：拉氧头孢单环单环-内酰胺类：氨曲南内酰胺类：氨曲南碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类化学结构与青霉素类似，主要是在噻唑环中碳青霉烯类化学结构与青霉素类似，主要是在噻唑环中的的C C2 2和和C C3 3间为不饱和键，以及间为不饱和键，以及1 1位上的