Z05第五章外周神经系统药物.pptx

1、局部麻醉药局部麻醉药组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 抗胆碱药抗胆碱药拟胆碱药拟胆碱药第第五五章章外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs1反射弧反射弧2神经系统神经系统中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传入神经：局部麻醉药传出神经：本章主要内容传出神经：本章主要内容神经系统药物概述神经系统药物概述3传出神经系统递质传出神经系统递质l去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)l乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh

2、)递质递质(transmitter)当神经冲动到达神经末梢时，在突当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。动和信号，与受体结合产生效应。4传传出出神神经经第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergic drugs56拟胆碱药简介拟胆碱药简介乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径:一类具有与一类具有与乙酰胆碱乙酰胆碱相似作用的药物相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶

3、抑制剂 7乙酰乙酰胆碱受体胆碱受体M受体受体 位于位于副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维所支配的效应器所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈毒蕈碱碱(Muscarine)较较为敏感，属于为敏感，属于G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。N受体受体 位于位于神经节细胞神经节细胞和和骨骼肌细胞膜骨骼肌细胞膜上的胆碱上的胆碱受体，对受体，对烟碱烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道比较敏感，属于离子通道受体。受体。毒蕈碱毒蕈碱 muscarine烟碱烟碱 nicotine89传传出出神神经经NEN2N1MN1乙酰乙酰胆碱受体胆碱受体一、一、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂临

4、床临床使用的是使用的是M受体激动受体激动剂剂胆碱胆碱酯酯类类 乙酰胆碱乙酰胆碱的合成的合成类似物类似物生物碱类生物碱类 植物植物来源的生物碱及合成来源的生物碱及合成类似物类似物拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛作用，还可以用于镇吐；具有作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓样作用的还可缓解帕金森症。解帕金森症。10名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Ac

5、etylcholine 不作药物使用不作药物使用醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔黏膜干燥症；口腔黏膜干燥症；支气管哮喘支气管哮喘诊断剂诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂11p为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去活性。活性。ACh对所有胆碱能受体部位

6、无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用，无临床实用价值。副作用，无临床实用价值。乙酰胆碱乙酰胆碱12胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 13选择性选择性作用于作用于M受体受体，口服有效，且，口服有效，且S构型构型异构体异构体的活性大大高于的活性大大高于R构型异构体构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响系统的作用几无影响。不易不易被胆碱酯酶水解被胆碱酯酶水解，作用，作用较乙酰胆碱长较乙酰胆碱长。临床临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其

7、他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱氯贝胆碱14生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药泻药泻药15毛果芸香碱毛果芸香碱 叔胺叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。为活性形式。具有具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床临

8、床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原治疗原发性青光眼发性青光眼。16选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂西维美林西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市，治疗口腔干燥症年上市，治疗口腔干燥症 占诺美林占诺美林 Xanomeline(M1)治疗阿尔茨海默病治疗阿尔茨海默病 17二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AC

9、hE)迅速催化水解，终迅速催化水解，终结神经冲动的传递。结神经冲动的传递。抑制抑制AChE将将导致乙酰胆碱的积聚导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药间接拟胆碱药。在临床上主要用于在临床上主要用于治疗重症肌无力治疗重症肌无力和和青光眼青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于主要用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆。18ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化胆碱酯酶乙酰化胆碱酯酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的

10、水解 游离酶游离酶 19AChE催化催化ACh水解机制水解机制 20AChE催化催化ACh水解机制水解机制 可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明季铵类：溴新斯的明21溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现22溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基-N,N,N-三甲基苯铵三甲基苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂用于用于重症肌无力重症肌无力和和术后腹气胀术后腹气胀及及尿潴留尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用等，可用阿托品阿托品对抗。对抗。23溴新斯

11、的明结构特点溴新斯的明结构特点化学结构由三部分组成化学结构由三部分组成季铵碱阳离子季铵碱阳离子芳环芳环氨基甲酸酯氨基甲酸酯阴离子部分可以是阴离子部分可以是Br-或或CH3SO3-24溴新斯的明与溴新斯的明与AChE的相互作用过程的相互作用过程 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。酶的水解只需要几十毫秒。25溴新斯的明合成路线溴新斯的明合成路线26第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs27一、一、M受体拮抗

12、剂受体拮抗剂可可逆逆性性阻阻断断副副交交感感节节后后胆胆碱碱能能神神经经支支配配的的效效应应器器上的上的M受体受体呈呈现现抑抑制制腺腺体体(唾唾液液腺腺、汗汗腺腺、胃胃液液)分分泌泌，散散大大瞳瞳孔孔，加加速速心心律律，松松弛弛支支气气管管和和胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌等等作用。作用。临临床床用用于于治治疗疗消消化化性性溃溃疡疡、散散瞳瞳、平平滑滑肌肌痉痉挛挛导导致的内脏绞痛致的内脏绞痛等。等。分类：分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 28颠茄生物碱类颠茄生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨

13、菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 29椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷托烷(莨菪烷莨菪烷)Tropane 有两个手性碳原子有两个手性碳原子 C1和和C5，但由于，但由于内消旋内消旋而无旋光性。而无旋光性。托品托品(莨菪醇莨菪醇)有有3个手性碳原子个手性碳原子C1、C3 和和C5，由于，由于内消旋内消旋也无旋光性。也无旋光性。30托品托品Tropine的立体化学的立体化学天然的阿托品为天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱莨菪碱，碱，碱性条件水解为性条件水解为莨菪醇莨菪醇和消旋莨菪酸。和消旋莨菪酸。莨菪酸在莨菪酸在分离提取过程中极易

14、发生分离提取过程中极易发生消消旋，旋，故故Atropine为外消旋体为外消旋体。左旋体左旋体抗抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。倍。左旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大。倍，毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。外消旋体。31阿托品阿托品 Atropine阿托品的药理作用和临床应用阿托品的药理作用和临床应用 具有具有外周及中枢外周及中枢M受体拮抗作用受体拮抗作用，但对，但对M1和和M2受受体缺乏选择性。体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗

15、休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于还用于有机磷酸酯类中毒的解救有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用毒副作用：中枢兴奋性中枢兴奋性。32阿托品的理化性质和鉴别反应阿托品的理化性质和鉴别反应 u理化性质：理化性质：阿托品阿托品碱性碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。较强，水溶液能使酚酞显红色。碱性条件下易水解，药用硫酸盐。碱性条件下易水解，药用硫酸盐。u鉴别反应：鉴别反应：Vitali反应反应：加入发烟硝酸加热，发生

16、硝化反应；：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应；加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。紫色，后转暗红色，最后颜色消失。阿托品与阿托品与硫酸和重铬酸钾硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被加热，水解成莨菪酸被氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。能与多数能与多数生物碱生物碱显色剂及沉淀剂反应。显色剂及沉淀剂反应。33阿托品的半合成类似物阿托品的半合成类似物甲溴阿托品甲溴阿托品后马托品后马托品季铵盐不能进入中枢神经系统季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，短时作用药，用于眼科散瞳用于眼科散瞳34异丙托溴铵异丙托溴铵茄科生物碱类的中枢作用茄科生物碱类的中枢作用阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分羟基使分子极性增强，中枢作用减弱子极性增强，中枢作用减弱。35合成合成M受体拮抗剂受体拮