ZCZ肺癌常用化疗药物.ppt

1、肺癌常用化疗药物肺癌常用化疗药物呼吸疾病国家重点实验室呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究广州呼吸疾病研究周承志周承志化疗药物的类别化疗药物的类别l按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l按作用机制按作用机制按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l烷化剂烷化剂l抗代谢药抗代谢药l抗生素抗生素l植物药植物药l杂类杂类l激素及内分泌药物激素及内分泌药物按作用机制按作用机制l干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成l直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能l干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成l干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能l影响激素平衡影响激素平衡周期非特异性药物周

2、期非特异性药物l作用于细胞周期中的任何时相，对整作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。l作用强而快，浓度依赖性作用强而快，浓度依赖性l如：烷化剂，抗生素，铂类如：烷化剂，抗生素，铂类周期特异性药物周期特异性药物l主要作用于特异的细胞周期，杀灭该主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞时相的肿瘤细胞l作用弱而慢，时间依赖性作用弱而慢，时间依赖性l如：植物药，抗代谢药如：植物药，抗代谢药联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞 阻滞于某时相，再用作用于相应阻滞于某时相

3、，再用作用于相应 时相的药物大量杀灭。时相的药物大量杀灭。铂类抗肿瘤药物研究进展 1.第1代铂配合物 1.1顺铂（cisplatin）化学名：顺二氨二氯铂化学名：顺二氨二氯铂 分子式：分子式：ClCl2 2H H6 6N N2 2PtPt 分子量：分子量：300.05300.05 CAS No.CAS No.：15663-27-115663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式：结构式：顺铂的作用机理顺铂的作用机理 顺铂于顺铂于18441844年制得，年制得，18981898年分离得到顺反异构体，年分离得到顺反异构体，19671967年发现其顺式异

4、构体有抗癌作用，年发现其顺式异构体有抗癌作用，19691969年开始应年开始应用于临床，用于临床，19781978年投入美国市场。年投入美国市场。目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等铂在食道癌、非小细胞肺癌等1818种癌症中被推荐为首种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。物参与治疗。1.1.3 药代动力学 静静脉脉注注射射、动动脉脉给给药药或或腔腔内内注注射射

5、顺顺铂铂吸吸收收均均极极迅迅速速，注注射射后后广广泛泛分分布布于于肝肝、肾肾、前前列列腺腺、膀膀胱胱、卵卵巢巢，亦亦可可达达胸胸、腹腹腔腔，极极少少通通过过血血脑脑屏屏障障。t t1/21/22 2日日以以上上，若若并并用用利利尿尿剂剂t t1/21/2可可明明显显缩缩短短。主主要要由由肾肾排排泄泄，通通过过肾肾小小球球过过滤滤或或部部分分由由肾肾小小管管分分泌泌，用用药药后后9696小小时时内内25254545由由尿尿排排出出。腹腹腔腔内内注注射射后后腔腔内内器器官官浓浓度度为为静静脉注药的脉注药的2.52.58.08.0倍。倍。1.1.5 不良反应 消化道反应消化道反应 肾毒性肾毒性 神经

6、毒性神经毒性 骨髓抑制骨髓抑制 过敏反应过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常心脏功能异常、肝功能异常使用中的注意事项使用中的注意事项l避光避光l运用较大剂量（运用较大剂量（80120mg/m280120mg/m2）时，必须同时进）时，必须同时进行水化和利尿行水化和利尿 。（。（水化：水化：DDPDDP给药前先给生理盐水或给药前先给生理盐水或葡萄糖葡萄糖溶解溶解1000ml1000ml滴注。滴注。DDPDDP用生理盐水用生理盐水200ml200ml稀释后滴注。稀释后滴注。DDPDDP给药前，一给药前，一次给次给20%20%甘露醇甘露醇125ml125ml，DDPDDP滴完后再用滴完后再用125ml

7、125ml，以达到利尿之目的。，以达到利尿之目的。一般每日液体总量一般每日液体总量30004000ml,30004000ml,输液从输液从DDPDDP给药前给药前612612小时开始，小时开始，持续至持续至DDPDDP滴完后滴完后6 6小时为止；有的大剂量小时为止；有的大剂量DDPDDP一次给药，则连续输液一次给药，则连续输液3 3日，输液中根据尿量，每次给速尿日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg40mg静脉冲入。静脉冲入。)顺铂_百度百科.htm#12.第2代铂配合物 2.1 卡铂（carboplatin）化学名：顺化学名：顺-1,1-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂环丁烷二羧酸二氨铂(）分子式

8、：分子式：C C6 6H H1212N N2 2O O4 4PtPt 分子量：分子量：371.26371.26 CAS No.CAS No.：41575-94-441575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式：结构式：卡铂是卡铂是2020世纪世纪8080年代中期由美国施贵宝公司、英年代中期由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及国癌症研究所以及Johnson Johnson MattheyMatthey公司合作开发上公司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小

9、，疗效和顺铂差不多，因而在西市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。我国于我国于19901990年开发成功卡铂，目前全国有药品批年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。公司等。2.1.2 药理毒理 卡卡铂铂为为周周期期非非特特异异性性

10、抗抗癌癌药药，直直接接作作用用于于DNADNA，主主要要与与细细胞胞DNADNA的的链链间间及及链链内内交交联联，破破坏坏DNADNA而而抑抑制制肿肿瘤瘤的的生生长长。其其化化学学稳稳定定性性好好，溶溶解解度度为为16 16 mg/mg/mLmL，比比顺顺铂高铂高1616倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。主主要要毒毒副副作作用用是是骨骨髓髓抑抑制制，表表现现为为短短暂暂性性的的外外周周血血小小板板减减少少。作作用用机机制制与与顺顺铂铂相相同同，可可以以替替代代顺顺铂铂用用于于某某些些癌癌瘤瘤的的治治疗疗，但但与与顺顺铂铂交交叉叉耐耐药药（交交叉叉度

11、度9090）,与与非非铂铂类类抗抗癌癌药药物物无无交交叉叉耐耐药药性性,因因此此，它它同同样样可可以以与多种抗癌药物联合使用。与多种抗癌药物联合使用。2.1.3 药代动力学 卡卡铂铂在在体体内内与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合较较少少，呈呈二二室室开开放放模模型型，主主要要经经肾肾脏脏排排泄泄。卡卡铂铂在在人人血血浆浆中中半半衰衰期期较较长长，t t1/21/2为为2929小小时时。给给予予病病人人静静脉脉滴滴注注2020520520mg/mmg/m2 2/小小时时，2424小小时时尿尿中中排排出出铂铂6767（63637373）。如如为为一一次次推推注（注（11119999mg/mmg/m2 2

12、），），2424小时排出铂平均值为小时排出铂平均值为5454。2.1.5 不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 注射部位疼痛注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳）过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳）视力模糊、粘膜炎或口腔炎视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕 变态反应和肝功能异常变态反应和肝功能异常 2.2 奈达铂（nedaplatin）化学名：顺化学名：顺-二氨基甘醇酸铂二氨基甘醇酸铂 分子式：分子式：C C2 2H H8 8N N2 2O O3 3PtPt 分子量：分子量：303.18303.18 CAS No.CAS

13、 No.：95734-82-095734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式：结构式：奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，铂类抗肿瘤药物，19951995年在日本首次获准上市。它是年在日本首次获准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒

14、。2.2.1 药理毒理 奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与质，与DNADNA结合。以与顺铂相同的方式与结合。以与顺铂相同的方式与DNADNA结合，并结合，并抑制抑制DNADNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实奈达铂在与实奈

15、达铂在与DNADNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。相同。奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色体畸变率明显增高。体畸变率明显增高。2.2.2 药代动力学 肿肿瘤瘤患患者者静静脉脉滴滴注注奈奈达达铂铂8080mg/mmg/m2 2或或100100mg/mmg/m2 2后后，用用原原子子吸吸收收光光谱谱分分析析法法直直接接测测定定总总铂铂的的方方法法研研究究其其的的体体内内动动态态，结结果果显显示示：奈奈达达铂铂单单次次静静脉

16、脉滴滴注注后后，血血浆浆中中铂铂浓浓度度呈呈双双相相性性减减少少，t t1/21/2 大大约约为为0.10.11 1小小时时，t t1/21/2 大约为大约为2 21313小时，小时，AUCAUC随给药量的增大而增大。随给药量的增大而增大。奈奈达达铂铂在在血血浆浆内内主主要要以以游游离离形形式式存存在在，动动物物试试验验可可见见其其在在肾肾脏脏及及膀膀胱胱分分布布较较多多，组组织织浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度。排排泄泄以以尿尿排排泄泄为为主主，2424小小时时尿尿中中铂铂的的回回收收率率在在404069%69%之间。之间。2.2.4 不良反应 过敏性休克症状过敏性休克症状 骨髓抑制骨髓抑制 肾功能异常肾功能异常 阿阿-斯综合症斯综合症 听觉障碍、听力低下、耳鸣听觉障碍、听力低下、耳鸣 间质性肺炎间质性肺炎 抗利尿激素分泌异常综合症（抗利尿激素分泌异常综合症（SIADHSIADH）痉挛、血尿、变态反应、脱发痉挛、血尿、变态反应、脱发3.第3代铂配合物 3.1 奥沙利铂（oxaliplatinoxaliplatin）化化学学名名：（1 1R R反反式式）（1,1,2 2环环己己二二胺胺