PK-PD指导抗感染药物使用.ppt

1、从从PK/PDPK/PD看抗菌药物的合理应用看抗菌药物的合理应用 沈阳市第四医院重症医学科 冯 伟 CASE 王XX,男，68岁，尿频、腰痛 2 日钬激光碎石后寒战、发热WBC 27X109/L pct 26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热伴尿少、血肌酐升高 会诊？ContentContent利用PK/PD进行抗菌药物的优化重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响病例分享 ContentContent利用PK/PD进行抗菌药物的优化重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响病例分享抗感染药物发展及细菌耐药简史抗感染药物发展及细菌耐药简史细菌耐药已成为全球关注的焦点细菌耐

2、药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.Rice LB.J Infect Dis.2008 Apr 15;197(8)：1079-81.17.USA.National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria.2015.03 18.WHO.2014年全球耐药报告.httpwww.who.intdrugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制

3、出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”奥巴马发现无效超级细菌（超级细菌（Superbugs Superbugs）PDRPDRSuperbugs:Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all are super-bacteria that are resistant to almost all antibioticsantibiotics。MRSAMRSA、VREVRE、hVISAhVISA、VISA VISA、VRSAVRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐

4、药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPACRPA PDRPA)碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRABCRAB PDRAB)碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPCKPC、IMPIMP、NDM-1)NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（CRECRE）。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种主要超级细菌菌种：超级细菌出现超级细菌出现 超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般

5、指的是目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPEESKAPEESKAPEESKAPE”Enterococcus faecium VRE(耐万古霉素肠球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆

6、菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）2007年年IDSA指南中指出：指南中指出：根据患者临床特点，感染致根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的病菌，感染部位，药物的PK/PD特点，进行剂量优特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分化，是抗生素管理重要部分选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生效预防感染，

7、减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生优化给药方案是抗生素管理的重要部分优化给药方案是抗生素管理的重要部分随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题成为抗感染领域更为重视的话题2005年年新英格兰新英格兰杂志杂志杂志提出了杂志提出了优化抗菌治疗概念优化抗菌治疗概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-7

8、7.PK/PDPK/PD是评价抗生素药理特性的重要指标是评价抗生素药理特性的重要指标nPK是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。（机体对药物的作用）目前，通常将抗菌药物的目前，通常将抗菌药物的PKPK与与PDPD结合起来研究抗菌药物在人体内抗结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系药代动力学药代动力学Pharmacokinetics药效动力学药效动力学PharmacodynamicsnPD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的

9、基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。（药物对机体包括病原体的作用）药代动力学的相关参数药代动力学的相关参数CmaxCmaxCmaxCmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration peak concentration peak concentration peak concentration achieved after a single dose achieved after a single dose achieved after a single dose achieved after a

10、 single dose，CmaxCmaxCmaxCmax)VdVdVdVd：表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distributionapparent volume of distributionapparent volume of distributionapparent volume of distribution），是指），是指），是指），是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与当药物在体内达动态平衡后

11、，体内药量与血药浓度之比值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。VdVdVdVd越小，药物排泄越快，越小，药物排泄越快，越小，药物排泄越快，越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；在体内存留时间越短；在体内存留时间越短；在体内存留时间越短；VdVdVdVd越大，药物排泄越慢，在体内存留时越大，药物排泄越慢，在体内存留时越大，药物排泄越慢，在体内存留时越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。间越长。间越长。间越长。CLCLCLCL：清除（清除（清除（清除（clearance clearance

12、clearance clearance，CL)CL)CL)CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可，药物通过代谢和分泌从机体中不可，药物通过代谢和分泌从机体中不可，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量。逆丧失的定量。逆丧失的定量。逆丧失的定量。清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期（elimination half-lifeelimination half-lifeelimination half-lifeelimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时）：血浆浓度降低到一半的时）：血浆浓度降低到一半的时）：血浆浓度降低到一半的时间。间。间。间。蛋白结合蛋白结合蛋白结

13、合蛋白结合（protein bindingprotein bindingprotein bindingprotein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。AUC 0-24AUC 0-24AUC 0-24AUC 0-24：24242424小时曲线下面积（小时曲线下面积（小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24 AUC 0-24 AUC 0-24 AUC 0-24）：）：）：）：0-240-240-240-24小时在浓小时在浓小时在浓小时在浓度曲线下的总面积。度曲线下的总面积。度曲线下的总面积

14、。度曲线下的总面积。药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数MICMIC（最小抑菌浓度）（最小抑菌浓度）:体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBCMBC（最小杀菌浓度）（最小杀菌浓度）:体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能杀灭99.9%99.9%细菌的最低抗生素浓度。MBCMBC与与MICMIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。抗抗生生素素杀杀菌菌曲曲线线B药联合药敏指数（联合药敏指数（FICFIC）：FICFIC指数指数=MICMICA A药联用药联用/MICMICA A药单用药单用+MICMICB B药联用药

15、联用/MICMICB B药单用药单用FIC0.5 FIC0.5-1 FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 FIC2 拮抗效应拮抗效应 药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学(PK)(PK)(PK)(PK)C C C Cmaxmaxmaxmax(血药峰浓度血药峰浓度血药峰浓度血药峰浓度)C C C Cminminminmin(血药谷浓度血药谷浓度血药谷浓

16、度血药谷浓度)AUCAUCAUCAUC24h24h24h24h(药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积)T T T T1/21/21/21/2(半衰期半衰期半衰期半衰期 )Vd(Vd(Vd(Vd(分布容积分布容积分布容积分布容积)CL(CL(CL(CL(清除率清除率清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)MIC(MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90%TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MICMIC、MBCMBC、PAEPAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态