与胃肠道损伤_精品文档_001.ppt

1、非甾体类抗炎药与胃肠损害非甾体类抗炎药与胃肠损害广东省中医院消化内科 黄穗平 教授1NSAIDNSAID的概念的概念非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3COOH2NSAIDNSAID的历史的历史1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，

2、从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。3NSAID药物甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布4常用非甾体类抗炎药5常用非甾体类抗风湿药6NSAID的临床应用世界上最常用的药物 -每天全世界有约3千万人使用 -每年的处方量

3、达5亿临床应用广泛 -肌肉-骨骼疼痛 -风湿性疾病 -感冒、头痛 -心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）NSAID用量正在增加-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多 -占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%7NSAID的副反应胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他:皮疹、哮喘8死亡人数Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS9中山一院

4、NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合410症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856自主症状与内镜下粘膜损伤的关系NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关11NSAID引起的胃十二指肠损害引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-6

5、8 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-3512NSAID与溃疡出血与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 199845%15%NSAID无13病病人人数数（n）临床明显损害临床明显损害Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,199

6、1溃疡形成溃疡形成长期服用长期服用长期服用长期服用NSAIDsNSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率14NSAID胃肠道黏膜损伤的机制直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集15NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过

7、抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。16NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激

8、XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。17NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。18NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）4.直接作用部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。19花生四烯酸花生四烯酸胃胃肠道肠道肾肾血血小小板板发发炎炎部部

9、位位巨巨噬噬细细胞胞滑滑膜膜细细胞胞内内皮皮细细胞胞传统传统NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*现有的现有的NSAIDs：发炎、疼痛发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能M

10、aintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)21NSAID损害的系统作用损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NO22NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损

11、害23NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔29胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。30胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它

12、是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。31胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。32食道炎33克罗恩病合并穿孔34小肠溃疡35NSAID溃疡的特点溃疡的特点 GUDU 多发

13、性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状36女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡37男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗38男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU39低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/

14、100例/年40低剂量阿斯匹灵的安全性研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25超低剂量的阿斯匹灵也不安全41COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1

15、415-643塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID对比对比对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤人数人数79名名分组分组塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布萘普生萘普生/安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂/萘普生萘普生疗程疗程短程短程结果结果20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布2.6布洛芬布洛芬17.9（P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004Apr;2(4):290-5研究一研究一4445特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除

16、HP,观察六个月P0.05Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-1046特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-4347NSAID相关性溃疡的治疗50NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗51TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054*63 79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment*P=0.004*P=0.001Lancaster