NSCLC靶向治疗2.ppt

1、非小细胞肺癌分子靶向治疗现状肿瘤血液内科肿瘤血液内科肿瘤血液内科肿瘤血液内科王柏琦王柏琦王柏琦王柏琦晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？*中国未批准1970198019902000中位生存(月)62-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼吉非替尼2003一线一线二线二线三线三线未批准未批准顺铂*19788-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼埃克替尼2011吉非替尼一线2010XX+2013阿法替尼阿法替尼2013克唑替尼2012l

2、 lEGFR-TKIEGFR-TKI的治疗的治疗l l其他靶向治疗其他靶向治疗主要内容1999.1-2001.7易瑞沙上市前(n=58)2002.7-2004.12易瑞沙上市后(n=78)日本136例EGFR敏感基因突变患者总生存期一项评估易瑞沙日本上市后对EGFR敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究基线特征均衡可比易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上

3、市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6个月1.一线治疗？2.二线治疗？3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI1.一线治疗？IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫

4、杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250mg/d突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%048121620240.00.80.20.40.61.0无进展生存概率时间(月)易瑞沙(n=132)9.5月卡铂/紫杉醇(n=129)HR=0.48P0.000152%MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.MokT.

5、PresentedatESMO2008.9.5月6.3月IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)lIIIB/IV期NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOGPS0-1l75岁(N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)lIIIB/IV期或复发的NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOGPS0-1l75岁(N=177)主要终点PFSWJTOG3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97MaemondoM,etal.NEJM2010;362:23

6、80-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSMaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00时

7、间(月)9无进展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS(月)9.26.3无进展生存概率l性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异HR=0.887(0.6341.241)p=0.483100806040200总生存(%)02004006008001,0001,2001,400时间（天）n事件数事件数 n中位中位OS(月月)1年年O

8、S率率%2年年OS率率%紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂1146926.686.853.7吉非替尼吉非替尼1146927.785.057.9NEJ002疗效结果疗效结果:OS(2011年年)Inoue A et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7519.结论和关键点结论和关键点治治疗疗策策略略的的改改变变，突突变变患患者者一一线线治治疗疗可可以以选选择择EGFR-TKI 吉吉非非替替尼尼一一线线治治疗疗与与化化疗疗相相比比显显著著提提高高EGFR突突变变型型NSCLC的的PFS吉吉非非替替尼尼一一线线治治疗疗与与化化疗疗相相比比不不能能提提高高EGFR突突

9、变变型型NSCLC的的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据 Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503Oral特罗凯特罗凯 vs化疗用于化疗用于EGFR突变的突变的晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果研究的中期分析结果EURTAC;NCT00446225Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503.*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1;顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250

10、mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1;卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.III期、随机、开放、阳性对照研究期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点主要研究终点无进展生存无进展生存(PFS)中期分析计划在观察到中期分析计划在观察到88个事件后进行个事件后进行次要研究终点次要研究终点客观反应率客观反应率(ORR)总生存总生存(OS)进展部位进展部位安全性安全性血浆血浆EGFR 突变分析突变分析生活质量生活质量(QoL)既往未接受过化疗既往未接受过化疗IIIB/IV期期NSCLCEGFR外显子外显子19缺失或外显子缺失或外显子21 L858R

11、突变突变 ECOG PS 02(n=174)R分层因素分层因素突变类型突变类型ECOG PS(0 vs 1 vs 2)特罗凯特罗凯 150mg/day疾病疾病进展进展含铂双药化疗含铂双药化疗q3w，4个周期个周期*疾病疾病进展进展EURTAC研究设计无进展生存概率特罗凯特罗凯 (n=86)化疗(n=87)HR=0.37(0.250.54)Log-rank p0.0001时间(月)03691215182124273033Patients at risk特罗凯特罗凯 866354322117974220 化疗化疗 8749208543100001.00.80.60.40.209.75.2EURTA

12、C研究ITT人群的PFSRosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503.EURTAC研究结论研究结论EURTAC研研究究是是第第一一个个EGFR-TKI对对比比化化疗疗一一线线用用于于高高加索人群中加索人群中EGFR突变型突变型NSCLC的前瞻性研究的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟；组间交叉水平高数据尚不成熟；组间交叉水平高Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl)

13、:abstract 7503.1.显著提高疗效2.显著延长PFS3.显著提高生活质量突变患者一线使用EGFR-TKI1.一线治疗？2.二线治疗？3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI1.一线治疗？易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC:Meta-Analysis from four clinical trials 参与荟萃分析的四项研究INTERESTV-15-32SIGN

14、ISTANAN1466489141161研究研究III期期III期期II期期III期期统计学统计学非劣效性非劣效性*优效性优效性*非劣效性非劣效性-优效性优效性主要终点主要终点OSOS症状及生活症状及生活质量改善质量改善PFS*所有人群；*FISH+人群中荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似时间(月)生存概率易瑞沙多西他赛N=2224P=0.3784HR=0.9695%CI:0.87-1.05荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似生存概率时间(月)N=2204P=0.5773HR=1.03 95%CI:0.93-1.13易瑞沙多西他赛无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？

15、lINTEREST生物标志物生物标志物研究研究-在无在无EGFR敏感敏感突变的患者中，易瑞沙突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无和多西他赛的生存也无显著性差异显著性差异GefitinibDocetaxelN106123Events96107Primary Cox analysis with covariatesHR(95%CI)=1.24(0.94,1.64)p=0.1353患者分蹭层患者分蹭层l未经化疗未经化疗IIIB vs IV期期lECOG PS(0 or 1 vs 2)l不吸烟不吸烟/曾吸烟曾吸烟/吸烟吸烟l地域地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或多西他赛或培美曲

16、塞培美曲塞*特罗凯特罗凯150mg/day首要终点首要终点lOS次要终点次要终点lOS（EGFR IHC状态）状态）lPFS（所有患者和所有患者和EGFR IHC状态）状态）lORR,TTP,安全性安全性,PK/PDl分子学状态分子学状态特罗凯二线临床试验:TITAN研究PD=progressive disease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-free survival;ORR=overall response rate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group;PS=performance status;*at investigators discretion;standard regimens无无PDSATURN留取肿瘤样本留取肿瘤样本四周期标准四周期标准含铂一线治疗含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放开放*At investigators discretion;standar