CYP2C19基因检测与氯吡格雷用药的关系.ppt

1、CYP2C19基因检测与基因检测与氯吡格雷氯吡格雷用药的关系用药的关系 zdfzdf CYP2C19是是药物代谢酶药物代谢酶P450家族中的一员，存在于肝脏微粒体内，许多家族中的一员，存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；CYP2C19 基因多态性是导致基因多态性是导致CYP2C19药酶活性个体差异，进而引起个体药酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。CYP2C19药品说明书药品说明书FDAFDA确认的与

2、确认的与基因多态性基因多态性基因基因药物（具有相似剂量调整的药物）药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、氮平、

3、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林华法林CYP2C19CYP2C19等位基因分布频率等位基因分布频率氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物氯吡格雷是一

4、种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，研究发现：活性，研究发现：CYP1A2、CYP2B6及及CYP2C19酶参与调控酶参与调控第一步氧第一步氧化反应化反应，而，而CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及及CYP2C19酶催化酶催化第二步氧第二步氧化反应化反应。CYP2C19在第一步氧化代谢中起到在第一步氧化代谢中起到45的作用，在第二步中的作用，在第二步中起到起到21%的作用。的作用。在被肝酶在被肝酶CYP2C19代谢转化代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用。板凝集的作用。CYP2C19CYP2C19基因型对氯吡格雷

5、药效影响基因型对氯吡格雷药效影响杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的指导作用J.国际心血管病杂志2015,1():13-15CYP2C19基因型基因型的影响的影响证据证据心血管病心血管病预后预后在在1477例接受氯吡格雷治疗的例接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉综合症患者中，急性冠状动脉综合症患者中，发现携发现携带带CYP2C19*2等位基因的患者发生等位基因的患者发生支架血栓支架血栓的风险增加，其的风险增加，其发生率发生率是不携带者的是不携带者的3倍倍。接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，CYP2C19功能缺失性等功能

6、缺失性等位基因携带者比非携带者的后续心血管事件发生率更高，这种效应位基因携带者比非携带者的后续心血管事件发生率更高，这种效应在接受经皮冠状动脉介入治疗（在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中尤为显著。在）的患者中尤为显著。在1535例例住院期间接受了住院期间接受了PCI治疗的患者中，携带两个治疗的患者中，携带两个CYP2C19功能缺失性功能缺失性等位基因的患者，其等位基因的患者，其心血管事件发生率心血管事件发生率是野生型是野生型的的3.58倍倍。2458例服用例服用600mg负荷量氯吡格雷后行负荷量氯吡格雷后行PCI的患者行基因分型检测，的患者行基因分型检测，结果显示结果显示25 的患者

7、是的患者是CYP2C19 2 杂合子杂合子，2 为为纯合子纯合子；且；且CYP2C192基因携带者的主要终点事件（基因携带者的主要终点事件（支架内血栓支架内血栓）发生率显著）发生率显著高于野生型等位基因携带者，其中高于野生型等位基因携带者，其中CYP2C192纯合子的患者主要终纯合子的患者主要终点事件发生率最高。点事件发生率最高。CYP2C19基因型基因型对心血管病预后对心血管病预后的影响的影响SFDA药物警戒快讯 2010年第5期（总第82期）CYP2C19CYP2C19基因型监测与氯吡格雷用药基因型监测与氯吡格雷用药杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的

8、指导作用J.国际心血管病杂志2015,1():13-15氯吡格雷抵抗的防治方案氯吡格雷抵抗的防治方案刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展J.江苏医药。2013,39(5):1814-1816氯吡格雷抵抗的防治方案氯吡格雷抵抗的防治方案刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展J.江苏医药。2013,39(5):1814-1816 ACCF/AHA/SCAI PCI ACCF/AHA/SCAI PCI 指南建议，对于接受指南建议，对于接受PCIPCI的的ACSACS患者，患者，均须予均须予P2Y12P2Y12抑制剂抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治疗治疗1212个月个

9、月(I/B)(I/B)。中国中国PCIPCI指南建议，对拟接受指南建议，对拟接受PCIPCI的的NSTE-ACSNSTE-ACS患者，可予氯患者，可予氯吡格雷吡格雷(I/C)(I/C)、替格瑞洛替格瑞洛(I/C)(I/C)或普拉格雷或普拉格雷(IIaIIa/B)/B)治疗；对拟治疗；对拟接受接受PCIPCI的的STEMISTEMI患者，可予患者，可予氯吡格雷氯吡格雷(I/C)(I/C)、替格瑞洛替格瑞洛(I/B)(I/B)或普拉格雷或普拉格雷(I/B)(I/B)治疗。治疗。4.改用新型改用新型ADP受体拮抗剂受体拮抗剂1刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展J.江苏医药。2013,39(5):1

10、814-18162杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的指导作用J.国际心血管病杂志2015,1():13-15氯吡格雷抵抗的防治方案氯吡格雷抵抗的防治方案新型新型ADP受体拮抗剂受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛普拉格雷和替格瑞洛 普拉格雷是一种不可逆的新型普拉格雷是一种不可逆的新型P2Y12抑制剂，抑制剂，普拉格雷可经肝脏细胞色素普拉格雷可经肝脏细胞色素P450和和血浆酯酶两条途径代谢为活性产物血浆酯酶两条途径代谢为活性产物,无需无需CYP2C19基因调控其生物活化。普拉格雷起效基因调控其生物活化。普拉格雷起效迅速，约迅速，约30min可达到最大血药浓度而发挥

11、抗血小板作用。可达到最大血药浓度而发挥抗血小板作用。YIMI-38研究证实，与氯吡研究证实，与氯吡格雷相比，格雷相比，普拉格雷普拉格雷可减少心血管事件的发生，但增加了主要出血事件。可减少心血管事件的发生，但增加了主要出血事件。PLATO试验表试验表明，与氯吡格雷相比，普拉格雷可减少支架内血栓形成以及首次和再发心血管事件，明，与氯吡格雷相比，普拉格雷可减少支架内血栓形成以及首次和再发心血管事件，而两者在出血事件上并无显著差异。而两者在出血事件上并无显著差异。替格瑞洛替格瑞洛经肠道吸收后无需经肝脏代谢激活，即可高度特异并可逆地与经肠道吸收后无需经肝脏代谢激活，即可高度特异并可逆地与P2Y12受受体

12、结合，产生抗血小板作用起效迅速，抑制血小板作用更强。无论是否携带体结合，产生抗血小板作用起效迅速，抑制血小板作用更强。无论是否携带CYP2C19功功能缺失的等位基因，替格瑞洛预防心血管性死亡、心肌梗死和卒中的疗效以及主要出能缺失的等位基因，替格瑞洛预防心血管性死亡、心肌梗死和卒中的疗效以及主要出血事件的发生率均不受影响。这为不同基因型的患者提供了一致的临床获益，被认为血事件的发生率均不受影响。这为不同基因型的患者提供了一致的临床获益，被认为是最有应用前景的抗血小板药物。是最有应用前景的抗血小板药物。其他抗血小板药物其他抗血小板药物抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止

13、血栓形成和抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。发展。1 1、抑制血小板花生四烯酸代谢。、抑制血小板花生四烯酸代谢。1 1）环氧化酶抑制剂）环氧化酶抑制剂:是目前应用最广泛的抗血小板聚集药物，通过选择性抑制是目前应用最广泛的抗血小板聚集药物，通过选择性抑制 TXA2TXA2合成，阻止血管收缩和血小板聚集，如合成，阻止血管收缩和血小板聚集，如阿司匹林阿司匹林、磺吡酮等。、磺吡酮等。2 2）血栓素）血栓素A2A2（TXA2TXA2）受体阻断合成酶抑制剂）受体阻断合成酶抑制剂:如利多格雷、匹可托安等。如利多格雷、匹可托安等。2 2、血小板膜受体拮抗剂。、血小

14、板膜受体拮抗剂。1 1）血小板）血小板ADPADP受体拮抗剂受体拮抗剂:如如噻氯匹定噻氯匹定、氯吡格雷氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、替格瑞、普拉格雷、替卡格雷、替格瑞 洛洛。2 2）血小板）血小板GPbGPb/aa受体拮抗剂受体拮抗剂:如如阿昔单抗阿昔单抗、替罗非班等替罗非班等。3 3）血小板）血小板GPbGPb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗 剂等，目前尚未在临床上广泛应用。剂等，目前尚未在临床上广泛应用。3 3、增加血小板内环腺苷酸（、增加血小板内环腺苷酸（cAMPcAMP）的药物如）的药物如前列环素（前列环素（PGI2PGI2）、前列腺素前列腺素E1E1及衍生物及衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等。双嘧达莫、西洛他唑等。杨颖，蒋金法.新型抗血小板药物研究进展J外科研究与新技术.2014.3(4):263-266