恒兴医药郭建军_如何从ADME角度分析BE数据.pptx

1、如何从如何从ADME角度分析角度分析BE数据数据郭建军郭建军CEO/Co-Founder，恒兴医药，恒兴医药Pharma_背景知背景知识介介绍DMPK/ADME与与BE的概念的概念背景知识介绍背景知识介绍影响影响BE试验结果的因素试验结果的因素PK角度角度影响影响BE试验结果的因素试验结果的因素吸收（吸收（Absorption,A）影响影响BE试验结果的因素试验结果的因素分布（分布（Distribution,D）影响影响BE试验结果的因素试验结果的因素代谢（代谢（Metabolism,M）影响影响BE试验结果的因素试验结果的因素排泄（排泄（Excretion,E）背景知背景知识介介绍DMPK/

2、ADME与与BE的概念的概念DMPK=DrugMetabolism(DM，药药物物代代谢谢)+Pharmacokinetics(PK，药药物物动动力力学学).在中文语境下的完整说法是：药物代谢及动力学.DMPK是一门研究药物分子在体内的存存续续（exist）和转转化化（conversion），及其与时时间间（temporal）和空空间间（spatial）关关系系的学科。换个角度说：是研究absorption（吸吸收收）、distribution（分分布布）、metabolism（代代谢谢）、excretion（排排泄泄）四个过程的，而这四个过程共同“描绘”了最终的药时曲线。PK(药物动力学药物

3、动力学)：以数学模型为工具，研究药物在机体内的含量随时间变化的 规律，最终表现形式就是“药代参数”。背景知背景知识介介绍DMPK/ADME与与BE的概念的概念生物等效性生物等效性(Bioequivalency,BE)：两个药物/制剂对某疾病患者的效应(安全性和有效性)是否相同或相近。实际研究中，绝大多数采用药动学试验方法进行评价，即考察在同等试验条件下不同制剂在药物吸收程度吸收程度和速度速度上的统计学差异。吸收吸收(A)代代谢(M)排泄排泄(E)分布分布(D)1.生物等效性的评价对象是“吸收”，直接考察指标是“AUC”、“Cmax”和“Tmax”。对象和指标之间其实并不是完全一致的（AUC可作

4、为吸收程度的间接指标，而吸收速度则只能从Cmax和Tmax来进行间接评价）。2.从整体上来看，影响到AUC、Cmax和Tmax这些指标的过程主要是“吸收”，但也必然有“分布”、“代谢”、“排泄”等过程的大小不一的影响。对新药整体而言，什么是理想的对新药整体而言，什么是理想的ADME/PK特征特征背景知背景知识介介绍“理想理想”的的ADME/PK特征特征良好的渗透性(Fa85%)及生物利用度(如：F60)最小的“首过效应”(肝提取率30%)避免过早吸收(胃中吸收)或过快达峰(Tmax过小)药时曲线平缓，避免突升突降较长的人体内半衰期(6-8h或更长)最小的食物影响或性别差异(临床给药方案的普适性

5、)线性药动学(linear PK)吸收（吸收（Absorption）及）及PK目标药效部位的适宜高度分布非目标药效部位的最小分布血细胞内外分布平衡(作用部位在血细胞除外)血浆蛋白结合率不要太高(如高于99%将导致测定可靠性下降，进而极大影响到其使用价值；也使得蛋白结合引起的药物相互作用风险增大)适宜的Vdss(VdssKel的前提推导而来，有严格的适用条件。在同一药物不同制剂的情况下，可以认为tmax时的表观分布容积V等同。影响影响BE试验结果的因素果的因素PK角度角度如何看和评价如何看和评价“吸收速度吸收速度”1.理论上，吸吸收收速速度度需用Ka（吸收速率常数）或MAT（平均吸收时间）来表征

6、。但是正常情况下，在BE研究中我们只评价AUC、Cmax和Tmax。前面分析过：Tmax并不能充分反映吸收速度，因其也受消除速度（Kel）的影响。2.Ka同样影响着Cmax。理论上：在吸收程度（即AUC）不变的情况下，Ka越大（即吸收越快），则Cmax越大。3.药物分子需要先进入到循环系统再被消除，因此Kel是一个与制剂无关的参数（特殊制剂除外）。而Ka则正是被制剂所影响的参数。因此，理论上Ka是一个比Tmax更为敏感的反映制剂吸收速度的参数。4.前面分析过，Ka值相比于Kel值越大，则Tmax的变化相比于Ka值越不敏感。总结为一句话“吸收越快、消除越慢，则Tmax越不容易受到改变”。5.综合

7、以上，Ka可作为BE研究中的一个辅助性参数来分析？MRT=AUMC/AUCMAT=MRTPO-MRTIVKa=1/MATKel=0.693/T1/2,eltmax=2.303/(Ka-Kel)xLn(Ka/Kel)Cmax=(F*Dpo/V)*e-k*tmax=(CL*AUCpo/V)*e-kel*tmaxT/R(Cmax)=T/R(AUC)*e-kel*tmax,T/e-kel*tmax,R影响影响BE试验结果的因素果的因素PK角度角度如何利用如何利用Ka进行辅助性判断进行辅助性判断1.运用贝塔曼方程，通过Tmax和Kel算出每一次给药后的Ka值。以该法计算出的Ka值为估算值，并不准确，但在

8、一定量的数据统计下，仍具有较好的参考意义。2.对Ka进行一定的统计学分析。与Tmax一样，Ka并不符合正态分布，亦无法通过对数变换转变为对数分布，因此最好的办法是采用和Tmax一样的非参数检验法（Wilcoxon）来进行分析。3.分析结果不能替代正常的等效性评判，仅作为辅助性指标来参与综合判断。如：预BE不等效的情况下是否真的是制剂本身的问题；如果确实是制剂本身的问题，制剂工艺调整的方向应该怎么走。如果非参数检验提示T比R的Ka值显著性更大，则提示可能需要将溶出速度调整为更慢。4.Ka值运用的优点：Ka值理论上是评价“吸收速度”的最合适、最敏感的指标。5.Ka值运用的缺点：1）Ka值是估算出来

9、的，并非直接观测值；2）数据分布形态未知（可能接近于指数分布？），只能采用对数据应用不是特别充分的非参数检验法。subjectKa非参数检验(Wilcoxon)TR差值升序秩正秩和W+负秩和W-0011.555.25-3.7-56.8178660024.934.650.28-28.1520039.1254.12-24.1530043.311.751.56-7.9540057.994.63.39-6.0350066.4712.5-6.03-3.8360078.83.655.15-3.770086.78.09-1.39-2.2800926.328.5-2.2-1.4590106.763.5-56.

10、8-1.39100113.373.7-0.33-0.711012113.387.62-0.33120134.358.18-3.830.2810142.053.5-1.450.520151.650.920.730.7330165.3533.5-28.151.56401714.91.8913.013.39501814.814.30.54.1260192.3526.5-24.154.8702011.16.34.85.15802127.11.4225.687.6290224.5512.5-7.9513.011002310.411.1-0.725.6811算数均值8.47 11.5 中位数6.70 5.

11、25非正态分布影响影响BE试验结果的因素果的因素吸收（吸收（Absorption,A）药物分子在肠道渗透的四种方式（机制）：跨细胞被动扩散(transcellular passive diffusion)、细胞旁被动扩散(paracellular passive diffusion)、主动载体运输(active carrier-mediated transport)、促进载体扩散(facilitated carrier-mediated diffusion)。前两种机制具有广泛性和较强的规律性，而后两种机制具有选择性。脂溶性强的分子（经验值：LogP2），易通过跨细胞被动扩散来渗透；体积小的分

12、子（经验值：MW200），易通过细胞旁被动扩散来渗透。Gacomini and Sugiyama.,Goodman&Gillmans The Pharmacological Basis of Therapeutics,Chapter 2,2006药物渗透的机制药物渗透的机制影响影响BE试验结果的因素果的因素吸收（吸收（Absorption,A）小肠盘曲在腹腔内，全长4-6米，小肠粘膜形成许多环形皱褶和大量绒毛突入肠腔，每条绒毛的表面是一层柱状上皮细胞，柱状上皮细胞顶端的细胞膜又形成许多细小的突起，称微绒毛。小肠黏膜上的环形皱襞、小肠绒毛和每个小肠绒毛细胞游离面上的10003000根微绒毛，使小

13、肠粘膜的表面积增加600倍，达到200平方米左右。另外，药物在小肠的驻留时间（residencetime）长达3-5小时。口服药物吸收的主要部位口服药物吸收的主要部位小肠小肠尽管单位面积时间内的药物吸收量和吸收速率可能有限，但巨大的吸收面积和较长的驻留时间可极大地提高药物的吸收比率。影响影响BE试验结果的因素果的因素吸收（吸收（Absorption,A）1）药物在人胃中的驻留时间平均约为0.53小时，期间可以通过胃粘膜被吸收。2）胃中整体环境为酸性，有利于酸性药物吸收。碱性药物在胃中可以达到较高的溶解度，但药物溶解后几乎都以离子化形式存在，几乎不被吸收；而酸性药物在胃中溶解后以分子形式存在的比

14、例较高，有利于吸收。3）空腹状态下，胃呈现出节律性排空行为，即复合移行性运动（MMC），每一周期耗时约2h。空腹给药（非崩解的固体制剂）后，药物在胃中的停留时间取决于下一次阶段III收缩运动的时间。这种随机性的时间差是空腹给药后个体内变异的一个固有因素。4）进食状态下，不遵循MMC。进食后有一个碾磨期，平均持续约 0.5-1h，此时几乎没有固体食物排空，一旦碾磨完毕，食糜即以“一级动力学”方式排至胃空。食糜量越大，单位时间排空量增加，但总耗时也增加。正常情况下，半排空期约0.5-1h（高脂食物的半排空期更长）。进食状态下给药（非崩解的固体制剂），药物将随食物一道被排空。5）液体形式的食物/药物

15、在进食/给药后即刻开始“一级动力学”方式排空。液体量越大，单位时间排空量增加，但总耗时也增加。正常的液体药物喂服量（如，50mL）下，排空时间可短至几分钟。对于可崩解的固体制剂来说，不管在空腹还是在进食状态下，药物都可以一定速率在胃中溶出或形成微小颗粒，继而可随胃中液体即刻开始排空。可以想象，如在进食状态下服药，胃中液体量比空腹状态下大幅增加，将大幅延迟已溶解（或形成微小颗粒）药物的排空速率。对口服药物吸收具有重要影响的部位对口服药物吸收具有重要影响的部位胃胃影响影响BE试验结果的因素果的因素吸收（吸收（Absorption,A）食物对吸收程度的影响食物对吸收程度的影响Gu et al.Pha

16、rm Res.2007,6:1118 来自美国百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb,BMS)和福泰制药(VertexPharmaceuticals)的科学家们在2007年对92个已上市药物进行了研究，针对食物对吸收程度（AUC）的影响，按BCS分类进行了统计，结果显示：食物对BCS1类较大概率无影响，对BCS3类较大概率降低AUC，对BCS2和4类较大概率增大AUC。影响影响BE试验结果的因素果的因素吸收（吸收（Absorption,A）一般而言，脂溶性药物具有溶出速率低，渗透性高的特点（典型如BCSII类）。因此，对于大部分高亲脂性药物，吸收速率主要由药物颗粒的溶出速率控制。同一活性物质的溶出速率则受到制剂工艺、盐型、晶型等的极大影响。体内外相关性较强。口服固体药物的限速步骤口服固体药物的限速步骤而水溶性药物则具有溶出速率高，渗透性低（典型如BCSIII类）的特点。因此，对于高水溶性药物，吸收速率可能主要由药物颗粒的渗透速率控制。一般来说，某活性物质的渗透速率属于该物质的固有特性，不容易受到制剂工艺/水平的影响。体内外相关性无或有限。溶出度限制性吸收溶出度限制性吸收渗